Genterapi for Pyruvat Kinase-mangel (PKD)

Inklusionskriterier:

• PKD-diagnose med en bekræftet PKLR-mutation.
• Alder ≥18 år og <50 år for de indledende 2 indrullerede patienter; ≥12-17 år for de næste 2 patienter; ≥8-11 år for de sidste 2 patienter.

• Anamnese med alvorlig, transfusionsafhængig anæmi, defineret som:

  1. Mindst 6 transfusionsepisoder af røde blodlegemer over en forudgående 12-måneders periode eller mindst 3 transfusionsepisoder med røde blodlegemer om året over 2 tidligere år (i fravær af udløsende hændelser såsom infektion eller kirurgi) og
  2. Hb-niveauer <9,5 g/dL i de foregående 12 måneder på trods af tidligere splenektomi. ELLER for voksne patienter (alder ≥ 18 år) og ældre pædiatriske patienter (alder 12-17)
  3. Hb-niveauer <8,0 g/dL i fravær af transfusioner (dokumenteret under 2 eller flere vurderinger i løbet af de foregående 1-2 år) uanset transfusionsbehov.
• Tilstrækkelig hjerte-, lunge-, nyre- og leverfunktion, som beskrevet i relevante eksklusionskriterier.
• Tilgængelighed af detaljerede lægejournaler, herunder transfusionskrav, for mindst de foregående 2 år.
• Villig og i stand til at læse og korrekt forstå patientinformationsbladet og give samtykke (eller informeret samtykke til mindreårige) vedrørende deltagelse i undersøgelsen.
• Negativ serumgraviditetstest til kvindelige patienter i den fødedygtige alder.

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse af andre kendte årsager til hæmolyse (udover PKD). Patienter med samtidig G6PD-mangel diagnosticeret under præ-undersøgelsesevaluering kan komme i betragtning, hvis den hæmolytiske anæmi efter investigator er resultatet af PKD, og ​​G6PD-manglen betragtes som et tilfældigt fund.
• En venøs tromboembolisk hændelse (VTE; dvs. lungeemboli eller dyb venetrombose) eller arteriotromboembolisk hændelse (ATE; inklusive ustabil angina, myokardieinfarkt, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald) i løbet af de foregående 12 måneder.
• Ethvert bevis på alvorlig jernoverbelastning, som efter efterforskerens skøn berettiger udelukkelse.
• Bevis for brodannende fibrose, skrumpelever eller aktiv hepatitis på leverbiopsi. Leverbiopsi er påkrævet, når leverens jernkoncentration (LIC) er ≥15 mg/g på T2* magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af leveren. Hvis en leverbiopsi er blevet udført mindre end 6 måneder før indskrivningen, behøver den ikke gentages.
• Væsentlige medicinske tilstande, herunder dokumenteret HIV-infektion, aktiv viral hepatitis, dårligt kontrolleret hypertension, pulmonal hypertension hjertearytmi eller kongestiv hjertesvigt; pulmonal hypertension eller ATE'er (herunder slagtilfælde eller myokardieinfarkt) inden for de 6 foregående måneder.
• Aktiv hæmatologisk eller solid organmalignitet, ikke inklusive non-melanom hudkræft eller et andet carcinom in situ. Patienter med tidligere resekerede maligniteter i faste organer eller endeligt behandlede hæmatologiske maligniteter kan være berettigede, hvis der ikke har været tegn på aktiv malignitet i de foregående 3 år.
• Ukontrolleret anfaldsforstyrrelse.
• Cardiac T2*<10 ms ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <45 % ved ekkokardiogram eller MUGA-scanning (multiple gated acquisition).
• Leverdysfunktion som defineret ved: alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >2,5× den øvre normalgrænse.(ULN).
• Renal dysfunktion defineret som serumkreatinin > ULN. Patienter med kreatinin over ULN kan være berettigede i afventning af dokumentation for en GFR ≥60 mL/min/1,73m2 som beregnet ved modifikation af diæt i nyresygdomsligningen (Stevens 2006), den reviderede Schwartz-formel (for patienter under 18 år) (Schwartz 2009) eller 24-timers urinopsamling.

• Lungedysfunktion som defineret ved enten:

  • Behov for supplerende ilt i løbet af de foregående 2 uger (i fravær af akut infektion) eller
  • Iltmætning (ved pulsoximetri) <90%.
• Enhver medicinsk eller anden kontraindikation for både leukaferese og BM-høstprocedure som bestemt af den behandlende investigator.
• Enhver medicinsk eller psykiatrisk tilstand, der efter efterforskerens mening gør forsøgspersonen uegnet til deltagelse i forsøget eller med en højere risiko end acceptabel for deltagelse.
• Dårlig funktionsstatus, påvist af Karnofsky Index <70 hos voksne eller Lansky <70 hos børn.
• Deltagelse i et andet klinisk forsøg med et forsøgslægemiddel inden for 14 dage før underskrift af informeret samtykke. Deltagelse i observationsstudier er tilladt.
• Gravide kvinder eller kvinder med en positiv serumgraviditetstest ved screening eller amning eller planlægger at blive gravid inden for de næste 24 måneder. Kvinder, der ikke er villige til at bruge højeffektive præventionsmetoder i hele undersøgelsesperioden.