Генная терапия дефицита пируваткиназы (PKD)

Критерии включения:

• Диагноз поликистозной болезни с подтвержденной мутацией PKLR.
• Возраст ≥18 лет и <50 лет для первых 2 включенных пациентов; ≥12-17 лет для следующих 2 пациентов; ≥8-11 лет для последних 2 пациентов.

• В анамнезе тяжелая трансфузионно-зависимая анемия, определяемая как:

  1. Не менее 6 эпизодов переливания эритроцитарной массы в течение предшествующего 12-месячного периода или не менее 3 эпизодов переливания эритроцитарной массы в год в течение 2 предыдущих лет (при отсутствии провоцирующих событий, таких как инфекция или хирургическое вмешательство) и
  2. Уровни Hb <9,5 г/дл за предыдущие 12 месяцев, несмотря на предшествующую спленэктомию. ИЛИ для взрослых пациентов (возраст ≥ 18 лет) и детей старшего возраста (12–17 лет)
  3. Уровни гемоглобина <8,0 г/дл при отсутствии трансфузий (задокументировано во время 2 или более оценок в течение предшествующих 1-2 лет) независимо от потребности в переливаниях.
• Адекватная функция сердца, легких, почек и печени, как указано в соответствующих критериях исключения.
• Наличие подробных медицинских записей, включая требования к переливанию крови, как минимум за предыдущие 2 года.
• Желание и способность прочитать и правильно понять информационный лист пациента и дать согласие (или информированное согласие для несовершеннолетних) относительно участия в исследовании.
• Отрицательный сывороточный тест на беременность у пациенток детородного возраста.

Критерий исключения:

• Наличие других известных причин гемолиза (помимо поликистозной болезни). Пациенты с сопутствующим дефицитом Г6ФД, диагностированным во время предисследованной оценки, могут быть рассмотрены для включения в исследование, если, по мнению исследователя, гемолитическая анемия является результатом поликистозной болезни, а дефицит Г6ФД считается случайной находкой.
• Венозная тромбоэмболия (ВТЭ, то есть легочная эмболия или тромбоз глубоких вен) или артериотромбоэмболия (АТЭ, включая нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, инсульт или транзиторную ишемическую атаку) в течение предшествующих 12 месяцев.
• Любые доказательства тяжелой перегрузки железом, которые, по усмотрению исследователя, требуют исключения.
• Доказательства мостовидного фиброза, цирроза или активного гепатита при биопсии печени. Биопсия печени требуется, когда концентрация железа в печени (ЖЖП) составляет ≥15 мг/г на Т2* магнитно-резонансной томографии (МРТ) печени. Если биопсия печени была выполнена менее чем за 6 месяцев до включения в исследование, ее не нужно повторять.
• Серьезные медицинские состояния, включая подтвержденную ВИЧ-инфекцию, активный вирусный гепатит, плохо контролируемую гипертензию, легочную гипертензию, сердечную аритмию или застойную сердечную недостаточность; легочная гипертензия или тромбоэмболические тромбоэмболы (включая инсульт или инфаркт миокарда) в течение 6 предшествующих месяцев.
• Активное гематологическое злокачественное новообразование или злокачественное новообразование солидных органов, за исключением немеланомного рака кожи или другой карциномы in situ. Пациенты с ранее резецированными злокачественными новообразованиями паренхиматозных органов или радикально леченными гематологическими злокачественными новообразованиями могут иметь право на участие, если не было признаков активного злокачественного новообразования в течение предшествующих 3 лет.
• Неконтролируемое судорожное расстройство.
• Сердечный T2*<10 мс по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <45% по данным эхокардиограммы или сканирования с множественным стробированием (MUGA).
• Дисфункция печени, определяемая: аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН).
• Почечная дисфункция, определяемая как уровень креатинина в сыворотке > ВГН. Пациенты с креатинином выше ВГН могут быть допущены к участию в исследовании до документального подтверждения СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2. как рассчитано по уравнению модификации диеты при заболеваниях почек (Stevens 2006), пересмотренной формуле Шварца (для пациентов моложе 18 лет) (Schwartz 2009) или 24-часовому сбору мочи.

• Легочная дисфункция, определяемая либо:

  • Потребность в дополнительном кислороде в течение предшествующих 2 недель (при отсутствии острой инфекции) или
  • Насыщение кислородом (по данным пульсоксиметрии) <90%.
• Любые медицинские или иные противопоказания как к лейкаферезу, так и к процедуре забора костного мозга, установленные лечащим исследователем.
• Любое медицинское или психиатрическое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для участия в исследовании или подвергает его риску, превышающему допустимый уровень.
• Неудовлетворительное функциональное состояние, о чем свидетельствует индекс Карновского <70 у взрослых или Лански <70 у детей.
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым препаратом в течение 14 дней до подписания информированного согласия. Допускается участие в обсервационных исследованиях.
• Беременные женщины или женщины с положительным сывороточным тестом на беременность при скрининге или кормлении грудью или планирующие забеременеть в течение следующих 24 месяцев. Женщины, не желающие использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение всего периода исследования.