Genterapi för pyruvatkinasbrist (PKD)

Inklusionskriterier:

• PKD-diagnos med en bekräftad PKLR-mutation.
• Ålder ≥18 år och <50 år för de första 2 inskrivna patienterna; ≥12-17 år för de kommande 2 patienterna; ≥8-11 år för de sista 2 patienterna.

• Historik av svår, transfusionsberoende anemi, definierad som:

  1. Minst 6 röda blodkroppstransfusionsepisoder under en tidigare 12-månadersperiod, eller minst 3 röda blodkroppstransfusionsepisoder per år under 2 tidigare år (i avsaknad av påskyndande händelser som infektion eller operation) och
  2. Hb-nivåer <9,5 g/dL under de senaste 12 månaderna trots tidigare splenektomi. ELLER för vuxna patienter (ålder ≥ 18 år) och äldre pediatriska patienter (ålder 12-17)
  3. Hb-nivåer <8,0 g/dL i frånvaro av transfusioner (dokumenterat under 2 eller fler bedömningar under de föregående 1-2 åren) oavsett transfusionsbehov.
• Tillräcklig hjärt-, lung-, njur- och leverfunktion, enligt beskrivning i relevanta uteslutningskriterier.
• Tillgång till detaljerade medicinska journaler, inklusive transfusionskrav, för minst de senaste 2 åren.
• Vill och kan läsa och korrekt förstå patientinformationsbladet och ge samtycke (eller informerat samtycke för minderåriga) angående studiedeltagande.
• Negativt serumgraviditetstest för kvinnliga fertila patienter.

Exklusions kriterier:

• Förekomst av andra kända orsaker till hemolys (utöver PKD). Patienter med samtidig G6PD-brist som diagnostiserats under förstudieutvärdering kan övervägas för behörighet om den hemolytiska anemin enligt utredaren är resultatet av PKD och G6PD-bristen anses vara ett tillfälligt fynd.
• En venös tromboembolisk händelse (VTE; d.v.s. lungemboli eller djup ventrombos) eller arteriotromboembolisk händelse (ATE; inklusive instabil angina, hjärtinfarkt, stroke eller övergående ischemisk attack) under de senaste 12 månaderna.
• Alla bevis på allvarlig järnöverbelastning som, enligt utredarens bedömning, motiverar uteslutning.
• Bevis på överbryggande fibros, cirros eller aktiv hepatit på leverbiopsi. Leverbiopsi krävs när leverjärnkoncentrationen (LIC) är ≥15 mg/g på T2* magnetisk resonanstomografi (MRT) av levern. Om en leverbiopsi har utförts mindre än 6 månader före inskrivningen behöver den inte upprepas.
• Betydande medicinska tillstånd inklusive dokumenterad HIV-infektion, aktiv viral hepatit, dåligt kontrollerad hypertoni, pulmonell hypertoni hjärtarytmi eller kongestiv hjärtsvikt; pulmonell hypertoni eller ATEs (inklusive stroke eller hjärtinfarkt) inom de 6 föregående månaderna.
• Aktiv hematologisk eller solid organmalignitet, inklusive icke-melanom hudcancer eller annat karcinom in situ. Patienter med tidigare resekerade maligniteter i solida organ eller slutgiltigt behandlade hematologiska maligniteter kan vara berättigade om det inte har funnits några tecken på aktiv malignitet under de senaste 3 åren.
• Okontrollerad anfallsstörning.
• Cardiac T2*<10 ms genom magnetisk resonanstomografi (MRI) eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) <45 % genom ekokardiogram eller MUGA-skanning (multiple gated acquisition).
• Leverdysfunktion enligt definition av: alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) >2,5× den övre normalgränsen (ULN).
• Njurdysfunktion definierad som serumkreatinin > ULN. Patienter med kreatinin över ULN kan vara berättigade i avvaktan på dokumentation av en GFR ≥60 mL/min/1,73m2 enligt ekvationen Modification of Diet in Renal Disease (Stevens 2006), den reviderade Schwartz-formeln (för patienter under 18 år) (Schwartz 2009) eller 24-timmars urininsamling.

• Lungdysfunktion definierad av antingen:

  • Behov av extra syre under de senaste 2 veckorna (i frånvaro av akut infektion) eller
  • Syremättnad (genom pulsoximetri) <90 %.
• Alla medicinska eller andra kontraindikationer för både leukaferes och BM-skördsprocedur som bestämts av den behandlande utredaren.
• Varje medicinskt eller psykiatriskt tillstånd som enligt utredarens åsikt gör försökspersonen olämplig för deltagande i prövningen eller med högre risk än godtagbar för deltagande.
• Dåligt funktionellt tillstånd, bevisat av Karnofsky Index <70 hos vuxna eller Lansky <70 hos barn.
• Deltagande i ytterligare en klinisk prövning med ett prövningsläkemedel inom 14 dagar före undertecknandet av informerat samtycke. Deltagande i observationsstudier är tillåtet.
• Gravida kvinnor eller kvinnor med positivt serumgraviditetstest vid screening eller amning eller planerar att bli gravida inom de närmaste 24 månaderna. Kvinnor som inte är villiga att använda högeffektiva preventivmetoder under hela studieperioden.