Terapia gênica para deficiência de piruvato quinase (PKD)

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de PKD com uma mutação PKLR confirmada.
• Idade ≥18 anos e <50 anos para os 2 pacientes iniciais inscritos; ≥12-17 anos para os próximos 2 pacientes; ≥8-11 anos para os últimos 2 pacientes.

• História de anemia grave dependente de transfusão, definida como:

  1. Pelo menos 6 episódios de transfusão de hemácias nos últimos 12 meses, ou pelo menos 3 episódios de transfusão de hemácias por ano nos 2 anos anteriores (na ausência de eventos precipitantes, como infecção ou cirurgia) e
  2. Níveis de Hb <9,5 g/dL nos últimos 12 meses, apesar de esplenectomia prévia. OU para pacientes adultos (idade ≥ 18 anos) e pacientes pediátricos mais velhos (idade 12-17)
  3. Níveis de Hb <8,0 g/dL na ausência de transfusões (documentados durante 2 ou mais avaliações durante 1-2 anos anteriores), independentemente dos requisitos de transfusão.
• Função cardíaca, pulmonar, renal e hepática adequadas, conforme detalhado nos critérios de exclusão relevantes.
• Disponibilidade de registros médicos detalhados, incluindo requisitos de transfusão, pelo menos nos últimos 2 anos.
• Disposto e capaz de ler e entender corretamente a folha de informações do paciente e fornecer consentimento (ou consentimento informado para menores) em relação à participação no estudo.
• Teste de gravidez sérico negativo para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

• Presença de outras causas conhecidas de hemólise (além de PKD). Pacientes com deficiência concomitante de G6PD diagnosticada durante a avaliação pré-estudo podem ser considerados elegíveis se, na opinião do investigador, a anemia hemolítica for o resultado de PKD e a deficiência de G6PD for considerada um achado incidental.
• Um evento tromboembólico venoso (TEV; ou seja, embolia pulmonar ou trombose venosa profunda) ou evento arteriotromboembólico (ATE; incluindo angina instável, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório) durante os 12 meses anteriores.
• Qualquer evidência de sobrecarga severa de ferro que, a critério do Investigador, justifique a exclusão.
• Evidência de fibrose em ponte, cirrose ou hepatite ativa na biópsia hepática. A biópsia hepática é necessária quando a concentração de ferro no fígado (LIC) é ≥15 mg/g na ressonância magnética (MRI) T2* do fígado. Se uma biópsia hepática foi realizada menos de 6 meses antes da inscrição, ela não precisa ser repetida.
• Condições médicas significativas, incluindo infecção por HIV documentada, hepatite viral ativa, hipertensão mal controlada, hipertensão pulmonar, arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca congestiva; hipertensão pulmonar ou ATEs (incluindo acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio) nos 6 meses anteriores.
• Malignidade hematológica ou de órgão sólido ativa, não incluindo câncer de pele não melanoma ou outro carcinoma in situ. Pacientes com malignidades de órgãos sólidos previamente ressecados ou malignidades hematológicas tratadas definitivamente podem ser elegíveis se não houver evidência de malignidade ativa durante os 3 anos anteriores.
• Distúrbio convulsivo descontrolado.
• Cardíaco T2*<10 ms por ressonância magnética (MRI) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) <45% por ecocardiograma ou varredura de aquisição múltipla (MUGA).
• Disfunção hepática definida por: alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) >2,5× o limite superior do normal. (LSN).
• Disfunção renal definida como creatinina sérica > LSN. Pacientes com creatinina acima do LSN podem ser elegíveis, dependendo da documentação de TFG ≥60 mL/min/1,73m2 conforme calculado pela equação Modification of Diet in Renal Disease (Stevens 2006), a fórmula revisada de Schwartz (para pacientes com menos de 18 anos) (Schwartz 2009) ou coleta de urina de 24 horas.

• Disfunção pulmonar definida por:

  • Necessidade de oxigênio suplementar durante as 2 semanas anteriores (na ausência de infecção aguda) ou
  • Saturação de oxigênio (por oximetria de pulso) <90%.
• Qualquer contra-indicação médica ou outra para o procedimento de leucaferese e colheita de BM, conforme determinado pelo investigador responsável pelo tratamento.
• Qualquer condição médica ou psiquiátrica que, na opinião do investigador, torne o sujeito inapto para a participação no estudo ou em risco de participação superior ao aceitável.
• Estado funcional ruim, evidenciado pelo Índice de Karnofsky <70 em adultos ou Lansky <70 em crianças.
• Participação em outro ensaio clínico com um medicamento experimental até 14 dias antes da assinatura do consentimento informado. A participação em estudos observacionais é permitida.
• Mulheres grávidas ou mulheres com teste de gravidez sérico positivo na triagem ou amamentação ou planejando engravidar nos próximos 24 meses. Mulheres que não desejam usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes durante todo o período do estudo.