Genterapi for Pyruvat Kinase-mangel (PKD)

Inklusjonskriterier:

• PKD-diagnose med en bekreftet PKLR-mutasjon.
• Alder ≥18 år og <50 år for de første 2 pasientene som ble registrert; ≥12-17 år for de neste 2 pasientene; ≥8-11 år for de siste 2 pasientene.

• Historie med alvorlig, transfusjonsavhengig anemi, definert som:

  1. Minst 6 transfusjonsepisoder av røde blodlegemer i løpet av en tidligere 12-måneders periode, eller minst 3 transfusjonsepisoder med røde blodlegemer per år i løpet av 2 tidligere år (i fravær av utløsende hendelser som infeksjon eller kirurgi) og
  2. Hb-nivåer <9,5 g/dL de siste 12 månedene til tross for tidligere splenektomi. ELLER for voksne pasienter (alder ≥ 18 år) og eldre pediatriske pasienter (alder 12-17)
  3. Hb-nivåer <8,0 g/dL i fravær av transfusjoner (dokumentert under 2 eller flere vurderinger i løpet av de foregående 1-2 årene) uavhengig av transfusjonsbehov.
• Tilstrekkelig hjerte-, lunge-, nyre- og leverfunksjon, som beskrevet i relevante eksklusjonskriterier.
• Tilgjengelighet av detaljerte medisinske journaler, inkludert transfusjonskrav, for minst de siste 2 årene.
• Villig og i stand til å lese og korrekt forstå pasientinformasjonsarket og gi samtykke (eller informert samtykke for mindreårige) angående studiedeltakelse.
• Negativ serumgraviditetstest for kvinnelige pasienter i fertil alder.

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse av andre kjente årsaker til hemolyse (i tillegg til PKD). Pasienter med samtidig G6PD-mangel diagnostisert under pre-studie-evaluering kan vurderes for å være kvalifisert hvis den hemolytiske anemien etter etterforskerens oppfatning er et resultat av PKD og G6PD-mangelen anses som et tilfeldig funn.
• En venøs tromboembolisk hendelse (VTE; dvs. lungeemboli eller dyp venetrombose) eller arteriotromboembolisk hendelse (ATE; inkludert ustabil angina, hjerteinfarkt, hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep) i løpet av de siste 12 månedene.
• Ethvert bevis på alvorlig jernoverbelastning som, etter etterforskerens skjønn, garanterer ekskludering.
• Bevis for brodannende fibrose, skrumplever eller aktiv hepatitt på leverbiopsi. Leverbiopsi er nødvendig når leverens jernkonsentrasjon (LIC) er ≥15 mg/g på T2* magnetisk resonanstomografi (MRI) av leveren. Hvis en leverbiopsi er utført mindre enn 6 måneder før innskrivning, trenger den ikke å gjentas.
• Betydelige medisinske tilstander inkludert dokumentert HIV-infeksjon, aktiv viral hepatitt, dårlig kontrollert hypertensjon, pulmonal hypertensjon hjertearytmi eller kongestiv hjertesvikt; pulmonal hypertensjon eller ATE (inkludert hjerneslag eller hjerteinfarkt) i løpet av de 6 foregående månedene.
• Aktiv hematologisk eller solid organmalignitet, ikke inkludert ikke-melanom hudkreft eller annet karsinom in situ. Pasienter med tidligere resekerte maligniteter i solide organer eller endelig behandlede hematologiske maligniteter kan være kvalifisert dersom det ikke har vært bevis på aktiv malignitet i løpet av de siste 3 årene.
• Ukontrollert anfallsforstyrrelse.
• Cardiac T2*<10 ms ved magnetisk resonansavbildning (MRI) eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <45 % ved ekkokardiogram eller multippel gated acquisition (MUGA) skanning.
• Leverdysfunksjon som definert av: alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >2,5× øvre normalgrense.(ULN).
• Nyredysfunksjon som definert som serumkreatinin > ULN. Pasienter med kreatinin over ULN kan være kvalifisert i påvente av dokumentasjon på en GFR ≥60 ml/min/1,73m2 som beregnet av Modification of Diet in Renal Disease-ligningen (Stevens 2006), den reviderte Schwartz-formelen (for pasienter under 18 år) (Schwartz 2009), eller 24-timers urinsamling.

• Lungedysfunksjon som definert av enten:

  • Behov for ekstra oksygen de siste 2 ukene (i fravær av akutt infeksjon) eller
  • Oksygenmetning (ved pulsoksymetri) <90 %.
• Enhver medisinsk eller annen kontraindikasjon for både leukaferese og BM-høstprosedyre som bestemt av den behandlende etterforskeren.
• Enhver medisinsk eller psykiatrisk tilstand som etter etterforskerens mening gjør forsøkspersonen uegnet for prøvedeltakelse eller med høyere risiko enn akseptabel for deltakelse.
• Dårlig funksjonsstatus, dokumentert ved Karnofsky Index <70 hos voksne eller Lansky <70 hos barn.
• Deltakelse i en annen klinisk utprøving med et undersøkelseslegemiddel innen 14 dager før underskrift av informert samtykke. Det er tillatt å delta i observasjonsstudier.
• Gravide kvinner eller kvinner med positiv serumgraviditetstest ved screening eller amming eller planlegger å bli gravid i løpet av de neste 24 månedene. Kvinner som ikke er villige til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under hele studieperioden.