Génterápia piruvát-kináz-hiány (PKD) kezelésére

Bevételi kritériumok:

• PKD diagnózis megerősített PKLR mutációval.
• Életkor ≥18 év és <50 év az első 2 beválasztott beteg esetében; ≥12-17 év a következő 2 betegnél; ≥8-11 év az utolsó 2 betegnél.

• Súlyos, transzfúziófüggő vérszegénység a kórtörténetében, a következőképpen definiálva:

  1. Legalább 6 vörösvérsejt-transzfúziós epizód egy korábbi 12 hónapos időszak során, vagy legalább 3 vörösvérsejt-transzfúziós epizód évente az előző 2 év során (kiváltó események, például fertőzés vagy műtét hiányában) és
  2. Hb-szint <9,5 g/dl az előző 12 hónapban a korábbi lépeltávolítás ellenére. VAGY felnőtt betegek (18 éves kor felett) és idősebb gyermekgyógyászati ​​betegek (12-17 évesek) számára
  3. Hb-szint <8,0 g/dl transzfúzió hiányában (két vagy több vizsgálat során dokumentálva az előző 1-2 évben), függetlenül a transzfúziós követelményektől.
• Megfelelő szív-, tüdő-, vese- és májfunkció, a vonatkozó kizárási kritériumok szerint.
• A részletes orvosi feljegyzések rendelkezésre állása, beleértve a transzfúziós követelményeket is, legalább az előző 2 évre vonatkozóan.
• Hajlandó és képes elolvasni és helyesen megérteni a betegtájékoztatót, valamint beleegyezést adni (vagy kiskorúak esetében tájékozott hozzájárulást) adni a vizsgálatban való részvételhez.
• Negatív szérum terhességi teszt fogamzóképes korú nőbetegeknél.

Kizárási kritériumok:

• A hemolízis egyéb ismert okainak jelenléte (a PKD-n kívül). A vizsgálat előtti értékelés során diagnosztizált egyidejű G6PD-hiányban szenvedő betegek akkor tekinthetők alkalmasnak, ha a vizsgáló véleménye szerint a hemolitikus anaemia PKD következménye, és a G6PD-hiány véletlenszerű leletnek minősül.
• Vénás thromboemboliás esemény (VTE; azaz tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis) vagy arteriotromboemboliás esemény (ATE; beleértve az instabil anginát, miokardiális infarktust, stroke-ot vagy átmeneti ischaemiás rohamot) az elmúlt 12 hónapban.
• A súlyos vastúlterhelés minden olyan bizonyítéka, amely a vizsgáló belátása szerint kizárást jelent.
• A májbiopszia során áthidaló fibrózis, cirrhosis vagy aktív hepatitis bizonyítéka. Májbiopsziára van szükség, ha a máj vaskoncentrációja (LIC) ≥15 mg/g a máj T2* ​​mágneses rezonancia képalkotásán (MRI). Ha a májbiopsziát kevesebb mint 6 hónappal a felvétel előtt végezték, azt nem kell megismételni.
• Jelentős egészségügyi állapotok, beleértve a dokumentált HIV-fertőzést, aktív vírusos hepatitist, rosszul kontrollált magas vérnyomást, pulmonális hipertóniát, szívritmuszavart vagy pangásos szívelégtelenséget; pulmonális hipertónia vagy ATE-k (beleértve a stroke-ot vagy a miokardiális infarktust is) az előző 6 hónapban.
• Aktív hematológiai vagy szilárd szervi rosszindulatú daganat, ide nem értve a nem melanómás bőrrákot vagy más in situ karcinómát. Korábban kimetszett szilárd szervi rosszindulatú daganatokban vagy véglegesen kezelt hematológiai rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek jogosultak lehetnek arra, hogy az előző 3 év során nem volt jele aktív rosszindulatú daganatnak.
• Kontrollálatlan rohamzavar.
• Szív T2*<10 ms mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <45% echokardiogram vagy többszörös kapuzott felvétel (MUGA) szkenneléssel.
• Májműködési zavar a következőképpen definiálva: alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának 2,5-szerese. (ULN).
• Veseműködési zavar, mint a szérum kreatinin > ULN. Azok a betegek, akiknek a kreatininszintje meghaladja a normálértéket, jogosultak lehetnek a GFR ≥60 ml/perc/1,73 m2-es dokumentálásáig. a Modification of Diet in Renal Disease egyenlet (Stevens 2006), a felülvizsgált Schwartz-képlet (18 év alatti betegek esetében) (Schwartz 2009) vagy a 24 órás vizeletgyűjtés alapján számítva.

• Tüdőműködési zavar, amelyet a következők határoznak meg:

  • Kiegészítő oxigénigény az előző 2 hétben (akut fertőzés hiányában), ill
  • Oxigén telítettség (pulzoximetriával) <90%.
• Bármilyen orvosi vagy egyéb ellenjavallat a leukaferézishez és a BM betakarítási eljáráshoz, a kezelő vizsgálatot végző személy által meghatározottak szerint.
• Minden olyan egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, amely a vizsgálati alanyt a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná teszi a vizsgálatban való részvételre, vagy az elfogadhatónál magasabb részvételi kockázatot jelent.
• Gyenge funkcionális állapot, amit a Karnofsky-index <70 felnőtteknél vagy Lansky <70 gyermekeknél bizonyít.
• Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgált gyógyszerrel a beleegyezés aláírása előtt 14 napon belül. A megfigyeléses vizsgálatokban való részvétel megengedett.
• Terhes nők vagy nők, akiknek a szérum terhességi tesztje pozitív volt a szűrés vagy szoptatás során, vagy terhességet tervez a következő 24 hónapon belül. A nők nem hajlandók rendkívül hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmazni a teljes vizsgálati időszak alatt.