Terapia genica per il deficit di piruvato chinasi (PKD)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi PKD con una mutazione PKLR confermata.
• Età ≥18 anni e <50 anni per i primi 2 pazienti arruolati; ≥12-17 anni per i successivi 2 pazienti; ≥8-11 anni per gli ultimi 2 pazienti.

• Anamnesi di grave anemia trasfusione-dipendente, definita come:

  1. Almeno 6 episodi di trasfusione di globuli rossi in un precedente periodo di 12 mesi, o almeno 3 episodi di trasfusione di globuli rossi all'anno in 2 anni precedenti (in assenza di eventi scatenanti come infezioni o interventi chirurgici) e
  2. Livelli di Hb <9,5 g/dL nei 12 mesi precedenti nonostante una precedente splenectomia. OR per pazienti adulti (età ≥ 18 anni) e pazienti pediatrici più anziani (età 12-17)
  3. Livelli di Hb <8,0 g/dL in assenza di trasfusioni (documentati durante 2 o più valutazioni durante i precedenti 1-2 anni) indipendentemente dalle esigenze trasfusionali.
• Adeguata funzionalità cardiaca, polmonare, renale ed epatica, come dettagliato nei criteri di esclusione pertinenti.
• Disponibilità di cartelle cliniche dettagliate, compresi i requisiti trasfusionali, per almeno i 2 anni precedenti.
• Disponibilità e capacità di leggere e comprendere correttamente la scheda informativa del paziente e fornire il consenso (o il consenso informato per i minori) alla partecipazione allo studio.
• Test di gravidanza su siero negativo per pazienti di sesso femminile in età fertile.

Criteri di esclusione:

• Presenza di altre cause note di emolisi (oltre a PKD). I pazienti con concomitante deficit di G6PD diagnosticato durante la valutazione pre-studio possono essere considerati eleggibili se, secondo l'opinione dello sperimentatore, l'anemia emolitica è il risultato di PKD e il deficit di G6PD è considerato un reperto incidentale.
• Un evento tromboembolico venoso (TEV; cioè embolia polmonare o trombosi venosa profonda) o evento arteriotromboembolico (TEA; inclusi angina instabile, infarto miocardico, ictus o attacco ischemico transitorio) durante i 12 mesi precedenti.
• Qualsiasi prova di grave sovraccarico di ferro che, a discrezione dello sperimentatore, giustifichi l'esclusione.
• Evidenza di fibrosi a ponte, cirrosi o epatite attiva alla biopsia epatica. La biopsia epatica è necessaria quando la concentrazione di ferro epatico (LIC) è ≥15 mg/g alla risonanza magnetica T2* (MRI) del fegato. Se una biopsia epatica è stata eseguita meno di 6 mesi prima dell'arruolamento, non è necessario ripeterla.
• Condizioni mediche significative tra cui infezione da HIV documentata, epatite virale attiva, ipertensione scarsamente controllata, ipertensione polmonare, aritmia cardiaca o insufficienza cardiaca congestizia; ipertensione polmonare o TEA (compreso ictus o infarto del miocardio) nei 6 mesi precedenti.
• Malignità ematologica attiva o di organi solidi, escluso il cancro della pelle non melanoma o un altro carcinoma in situ. I pazienti con tumori maligni di organi solidi precedentemente resecati o tumori maligni ematologici trattati in modo definitivo possono essere ammissibili se non vi è stata evidenza di tumore maligno attivo durante i 3 anni precedenti.
• Disturbo convulsivo incontrollato.
• T2 cardiaco*<10 ms mediante risonanza magnetica (MRI) o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45% mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione multipla (MUGA).
• Disfunzione epatica come definita da: alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) >2,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
• Disfunzione renale definita come creatinina sierica > ULN. I pazienti con creatinina al di sopra dell'ULN possono essere idonei in attesa della documentazione di un GFR ≥60 mL/min/1,73 m2 come calcolato dall'equazione Modification of Diet in Renal Disease (Stevens 2006), la formula rivista di Schwartz (per i pazienti sotto i 18 anni) (Schwartz 2009) o la raccolta delle urine delle 24 ore.

• Disfunzione polmonare definita da:

  • Necessità di ossigeno supplementare durante le 2 settimane precedenti (in assenza di infezione acuta) o
  • Saturazione di ossigeno (mediante pulsossimetria) <90%.
• Qualsiasi controindicazione medica o di altro tipo sia per la leucaferesi che per la procedura di prelievo di BM come determinato dallo sperimentatore curante.
• Qualsiasi condizione medica o psichiatrica che, a giudizio dello sperimentatore, renda il soggetto non idoneo alla partecipazione allo studio o con un rischio di partecipazione superiore a quello accettabile.
• Scarso stato funzionale, evidenziato da Indice di Karnofsky <70 negli adulti o Lansky <70 nei bambini.
• Partecipazione a un altro studio clinico con un farmaco sperimentale entro 14 giorni prima della firma del consenso informato. È consentita la partecipazione a studi osservazionali.
• Donne in gravidanza o donne con un test di gravidanza su siero positivo allo screening o che allattano o che pianificano una gravidanza entro i prossimi 24 mesi. Donne non disposte a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante l'intero periodo di studio.