Gentherapie voor pyruvaatkinasedeficiëntie (PKD)

Inclusiecriteria:

• PKD-diagnose met een bevestigde PKLR-mutatie.
• Leeftijd ≥18 jaar en <50 jaar voor de eerste 2 ingeschreven patiënten; ≥12-17 jaar voor de volgende 2 patiënten; ≥8-11 jaar voor de laatste 2 patiënten.

• Voorgeschiedenis van ernstige, transfusieafhankelijke anemie, gedefinieerd als:

  1. Ten minste 6 transfusie-episodes van rode bloedcellen gedurende een voorgaande periode van 12 maanden, of ten minste 3 transfusie-episodes van rode bloedcellen per jaar gedurende 2 voorgaande jaren (bij afwezigheid van gebeurtenissen die een rol spelen, zoals infectie of operatie) en
  2. Hb-waarden <9,5 g/dL in de afgelopen 12 maanden ondanks eerdere splenectomie. OF voor volwassen patiënten (leeftijd ≥ 18 jaar) en oudere pediatrische patiënten (leeftijd 12-17)
  3. Hb-waarden <8,0 g/dl bij afwezigheid van transfusies (gedocumenteerd tijdens 2 of meer beoordelingen gedurende de voorgaande 1-2 jaar), ongeacht de transfusievereisten.
• Adequate hart-, long-, nier- en leverfunctie, zoals beschreven in relevante uitsluitingscriteria.
• Beschikbaarheid van gedetailleerde medische dossiers, inclusief transfusievereisten, voor ten minste de voorgaande 2 jaar.
• Bereid en in staat om het patiënteninformatieblad te lezen en correct te begrijpen en toestemming te geven (of geïnformeerde instemming voor minderjarigen) met betrekking tot deelname aan het onderzoek.
• Negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden.

Uitsluitingscriteria:

• Aanwezigheid van andere bekende oorzaken van hemolyse (naast PKD). Patiënten met gelijktijdige G6PD-deficiëntie gediagnosticeerd tijdens de evaluatie voorafgaand aan de studie kunnen in aanmerking komen voor geschiktheid als naar de mening van de onderzoeker de hemolytische anemie het resultaat is van PKD en de G6PD-deficiëntie wordt beschouwd als een incidentele bevinding.
• Een veneuze trombo-embolische gebeurtenis (VTE; d.w.z. longembolie of diepe veneuze trombose) of arteriotrombo-embolische gebeurtenis (ATE; inclusief instabiele angina, myocardinfarct, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval) gedurende de voorgaande 12 maanden.
• Elk bewijs van ernstige ijzerstapeling dat, naar goeddunken van de onderzoeker, uitsluiting rechtvaardigt.
• Bewijs van overbruggende fibrose, cirrose of actieve hepatitis op leverbiopsie. Leverbiopsie is vereist wanneer de leverijzerconcentratie (LIC) ≥15 mg/g is op T2* magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de lever. Als een leverbiopsie minder dan 6 maanden voorafgaand aan inschrijving is uitgevoerd, hoeft deze niet te worden herhaald.
• Significante medische aandoeningen, waaronder gedocumenteerde hiv-infectie, actieve virale hepatitis, slecht onder controle gebrachte hypertensie, pulmonale hypertensie, hartritmestoornissen of congestief hartfalen; pulmonale hypertensie of ATE's (waaronder beroerte of myocardinfarct) binnen de 6 voorafgaande maanden.
• Actieve hematologische of solide orgaan maligniteit, met uitzondering van niet-melanoom huidkanker of een ander carcinoom in situ. Patiënten met eerder gereseceerde maligniteiten van solide organen of definitief behandelde hematologische maligniteiten kunnen in aanmerking komen als er geen bewijs is van actieve maligniteit gedurende de voorgaande 3 jaar.
• Ongecontroleerde epilepsie.
• Cardiale T2*<10 ms door magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <45% door echocardiogram of multiple gated acquisitie (MUGA)-scanning.
• Leverdisfunctie zoals gedefinieerd door: alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) >2,5× de bovengrens van normaal (ULN).
• Nierdisfunctie zoals gedefinieerd als serumcreatinine > ULN. Patiënten met creatinine boven ULN komen mogelijk in aanmerking in afwachting van documentatie van een GFR ≥60 ml/min/1,73 m2 zoals berekend door de Modification of Diet in Renal Disease-vergelijking (Stevens 2006), de herziene Schwartz-formule (voor patiënten jonger dan 18 jaar) (Schwartz 2009), of 24-uurs urineverzameling.

• Pulmonale disfunctie zoals gedefinieerd door ofwel:

  • Behoefte aan aanvullende zuurstof gedurende de voorafgaande 2 weken (bij afwezigheid van acute infectie) of
  • Zuurstofverzadiging (door pulsoximetrie) <90%.
• Elke medische of andere contra-indicatie voor zowel leukaferese als BM-oogstprocedure zoals bepaald door de behandelend onderzoeker.
• Elke medische of psychiatrische aandoening die de proefpersoon naar de mening van de onderzoeker ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek of een hoger dan aanvaardbaar risico voor deelname loopt.
• Slechte functionele status, blijkt uit Karnofsky-index <70 bij volwassenen of Lansky <70 bij kinderen.
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 14 dagen vóór de ondertekening van de geïnformeerde toestemming. Deelname aan observationele studies is toegestaan.
• Zwangere vrouwen of vrouwen met een positieve serumzwangerschapstest bij screening of borstvoeding of van plan om binnen de komende 24 maanden zwanger te worden. Vrouwen die niet bereid zijn om gedurende de volledige studieperiode zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken.