Gentherapie bei Pyruvatkinase-Mangel (PKD)

Einschlusskriterien:

• PKD-Diagnose mit einer bestätigten PKLR-Mutation.
• Alter ≥ 18 Jahre und < 50 Jahre für die ersten 2 eingeschlossenen Patienten; ≥12-17 Jahre für die nächsten 2 Patienten; ≥8-11 Jahre für die letzten 2 Patienten.

• Vorgeschichte einer schweren, transfusionsabhängigen Anämie, definiert als:

  1. Mindestens 6 Transfusionsepisoden roter Blutkörperchen über einen Zeitraum von 12 Monaten oder mindestens 3 Transfusionsepisoden roter Blutkörperchen pro Jahr über 2 vorangegangene Jahre (ohne auslösende Ereignisse wie Infektionen oder Operationen) und
  2. Hb-Spiegel < 9,5 g/dl in den letzten 12 Monaten trotz vorheriger Splenektomie. ODER für erwachsene Patienten (Alter ≥ 18 Jahre) und ältere pädiatrische Patienten (Alter 12-17)
  3. Hb-Spiegel < 8,0 g/dl ohne Transfusionen (dokumentiert bei 2 oder mehr Untersuchungen in den vorangegangenen 1-2 Jahren), unabhängig von Transfusionsanforderungen.
• Angemessene Herz-, Lungen-, Nieren- und Leberfunktion, wie in den relevanten Ausschlusskriterien aufgeführt.
• Verfügbarkeit detaillierter Krankenakten, einschließlich Transfusionsanforderungen, für mindestens die letzten 2 Jahre.
• Bereit und in der Lage, das Patienteninformationsblatt zu lesen und richtig zu verstehen und die Einwilligung (oder informierte Zustimmung für Minderjährige) zur Studienteilnahme zu erteilen.
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest für Patientinnen im gebärfähigen Alter.

Ausschlusskriterien:

• Vorhandensein anderer bekannter Hämolyseursachen (zusätzlich zu PKD). Patienten mit gleichzeitigem G6PD-Mangel, der während der Beurteilung vor der Studie diagnostiziert wurde, können für die Eignung in Betracht gezogen werden, wenn nach Meinung des Prüfarztes die hämolytische Anämie das Ergebnis einer PKD ist und der G6PD-Mangel als Zufallsbefund betrachtet wird.
• Ein venöses thromboembolisches Ereignis (VTE; d. h. Lungenembolie oder tiefe Venenthrombose) oder arteriothromboembolisches Ereignis (ATE; einschließlich instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke) während der letzten 12 Monate.
• Alle Anzeichen einer schweren Eisenüberladung, die nach Ermessen des Ermittlers einen Ausschluss rechtfertigen.
• Nachweis einer überbrückenden Fibrose, Zirrhose oder aktiven Hepatitis bei einer Leberbiopsie. Eine Leberbiopsie ist erforderlich, wenn die Lebereisenkonzentration (LIC) in der T2*-Magnetresonanztomographie (MRT) der Leber ≥ 15 mg/g beträgt. Wenn eine Leberbiopsie weniger als 6 Monate vor der Einschreibung durchgeführt wurde, muss sie nicht wiederholt werden.
• Bedeutende Erkrankungen einschließlich dokumentierter HIV-Infektion, aktiver Virushepatitis, schlecht eingestellter Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzrhythmusstörungen oder dekompensierter Herzinsuffizienz; pulmonale Hypertonie oder ATEs (einschließlich Schlaganfall oder Myokardinfarkt) innerhalb der 6 vorangegangenen Monate.
• Aktive hämatologische oder solide Organmalignome, ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkrebs oder ein anderes Carcinoma in situ. Patienten mit zuvor resezierten Malignomen fester Organe oder endgültig behandelten hämatologischen Malignomen können in Frage kommen, wenn es in den letzten 3 Jahren keinen Hinweis auf eine aktive Malignität gegeben hat.
• Unkontrollierte Anfallsleiden.
• Kardiale T2* < 10 ms durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % durch Echokardiogramm oder MUGA-Scanning (Multiple Gated Acquisition).
• Leberfunktionsstörung wie definiert durch: Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Nierenfunktionsstörung, definiert als Serumkreatinin > ULN. Patienten mit einem Kreatininwert über ULN können bis zur Dokumentation einer GFR von ≥ 60 ml/min/1,73 m2 förderfähig sein wie berechnet durch die Gleichung „Modification of Diet in Renal Disease“ (Stevens 2006), die überarbeitete Schwartz-Formel (für Patienten unter 18 Jahren) (Schwartz 2009) oder 24-Stunden-Urinsammlung.

• Lungenfunktionsstörung wie definiert durch:

  • Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff während der letzten 2 Wochen (ohne akute Infektion) oder
  • Sauerstoffsättigung (durch Pulsoximetrie) < 90 %.
• Jede medizinische oder andere Kontraindikation sowohl für die Leukapherese als auch für das BM-Entnahmeverfahren, wie vom behandelnden Prüfarzt festgelegt.
• Jeder medizinische oder psychiatrische Zustand, der nach Ansicht des Prüfers dazu führt, dass der Proband für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist oder einem höheren als dem akzeptablen Risiko für die Teilnahme ausgesetzt ist.
• Schlechter funktioneller Status, belegt durch Karnofsky-Index <70 bei Erwachsenen oder Lansky-Index <70 bei Kindern.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 14 Tagen vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung. Die Teilnahme an Beobachtungsstudien ist erlaubt.
• Schwangere Frauen oder Frauen mit einem positiven Serum-Schwangerschaftstest beim Screening oder Stillen oder die planen, innerhalb der nächsten 24 Monate schwanger zu werden. Frauen, die während des gesamten Studienzeitraums nicht bereit sind, hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.