Thérapie génique pour le déficit en pyruvate kinase (PKD)

Critère d'intégration:

• Diagnostic PKD avec une mutation PKLR confirmée.
• Âge ≥ 18 ans et < 50 ans pour les 2 premiers patients inscrits ; ≥12-17 ans pour les 2 patients suivants ; ≥8-11 ans pour les 2 derniers patients.

• Antécédents d'anémie sévère dépendante des transfusions, définie comme :

  1. Au moins 6 épisodes de transfusion de globules rouges au cours d'une période antérieure de 12 mois, ou au moins 3 épisodes de transfusion de globules rouges par an au cours des 2 années précédentes (en l'absence d'événements déclencheurs tels qu'une infection ou une intervention chirurgicale) et
  2. Taux d'Hb < 9,5 g/dL au cours des 12 derniers mois malgré une splénectomie antérieure. OU pour les patients adultes (âge ≥ 18 ans) et les patients pédiatriques plus âgés (12-17 ans)
  3. Taux d'Hb < 8,0 g/dL en l'absence de transfusions (documenté au cours de 2 évaluations ou plus au cours des 1 à 2 années précédentes), quelles que soient les exigences en matière de transfusion.
• Fonction cardiaque, pulmonaire, rénale et hépatique adéquate, comme détaillé dans les critères d'exclusion pertinents.
• Disponibilité de dossiers médicaux détaillés, y compris les exigences en matière de transfusion, pour au moins les 2 années précédentes.
• Volonté et capable de lire et de comprendre correctement la fiche d'information du patient et de donner son consentement (ou son consentement éclairé pour les mineurs) concernant la participation à l'étude.
• Test de grossesse sérique négatif pour les patientes en âge de procréer.

Critère d'exclusion:

• Présence d'autres causes connues d'hémolyse (en plus de la PKD). Les patients présentant un déficit en G6PD concomitant diagnostiqué lors de l'évaluation préalable à l'étude peuvent être considérés comme éligibles si, de l'avis de l'investigateur, l'anémie hémolytique est le résultat d'une PKD et le déficit en G6PD est considéré comme une découverte fortuite.
• Un événement thromboembolique veineux (TEV ; c'est-à-dire une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde) ou un événement artériothromboembolique (ATE ; y compris l'angor instable, l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ou l'accident ischémique transitoire) au cours des 12 mois précédents.
• Toute preuve de surcharge en fer sévère qui, à la discrétion de l'enquêteur, justifie l'exclusion.
• Preuve de fibrose en pont, de cirrhose ou d'hépatite active à la biopsie du foie. Une biopsie hépatique est nécessaire lorsque la concentration hépatique en fer (LIC) est ≥ 15 mg/g sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) T2* du foie. Si une biopsie du foie a été réalisée moins de 6 mois avant l'inscription, elle n'a pas besoin d'être répétée.
• Affections médicales importantes, y compris infection par le VIH documentée, hépatite virale active, hypertension mal contrôlée, hypertension pulmonaire, arythmie cardiaque ou insuffisance cardiaque congestive ; hypertension pulmonaire ou ETA (y compris accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde) au cours des 6 mois précédents.
• Hématologie active ou malignité d'un organe solide, à l'exclusion du cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un autre carcinome in situ. Les patients atteints de tumeurs malignes d'organes solides précédemment réséquées ou de tumeurs malignes hématologiques définitivement traitées peuvent être éligibles s'il n'y a eu aucun signe de malignité active au cours des 3 années précédentes.
• Trouble convulsif incontrôlé.
• T2 cardiaque* < 10 ms par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 % par échocardiogramme ou balayage par acquisition multiple (MUGA).
• Dysfonctionnement hépatique tel que défini par : alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN).
• Dysfonctionnement rénal tel que défini par la créatinine sérique > LSN. Les patients dont la créatinine est supérieure à la LSN peuvent être éligibles en attendant la documentation d'un DFG ≥ 60 mL/min/1,73 m2 tel que calculé par l'équation Modification of Diet in Renal Disease (Stevens 2006), la formule révisée de Schwartz (pour les patients de moins de 18 ans) (Schwartz 2009) ou la collecte d'urine sur 24 heures.

• Dysfonctionnement pulmonaire tel que défini par :

  • Besoin d'oxygène supplémentaire au cours des 2 semaines précédentes (en l'absence d'infection aiguë) ou
  • Saturation en oxygène (par oxymétrie de pouls) <90 %.
• Toute contre-indication médicale ou autre pour la leucaphérèse et la procédure de prélèvement de BM, telle que déterminée par l'investigateur traitant.
• Toute condition médicale ou psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, rend le sujet inapte à participer à l'essai ou à un risque de participation plus élevé qu'acceptable.
• Mauvais état fonctionnel, mis en évidence par un indice de Karnofsky <70 chez les adultes ou Lansky <70 chez les enfants.
• Participation à un autre essai clinique avec un médicament expérimental dans les 14 jours précédant la signature du consentement éclairé. La participation à des études observationnelles est autorisée.
• Femmes enceintes ou femmes avec un test de grossesse sérique positif lors du dépistage ou de l'allaitement ou prévoyant de devenir enceinte dans les 24 prochains mois. Femmes ne souhaitant pas utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant toute la période d'étude.