GLP-1 类似物和运动对极低热量饮食后体重减轻和健康维持的联合作用 (S-LITE)

肥胖与患心血管疾病和 2 型糖尿病 (T2D) 的风险增加以及全因死亡率风险增加有关 [1,2]。 肥胖管理指南建议减重超过初始体重的 5% 以改善心脏代谢危险因素，减重越多获益越大 [3,4]。 体重减轻 5% 至 10% 可改善血脂状况（甘油三酯减少约 20%，低密度脂蛋白胆固醇减少约 15%，高密度脂蛋白胆固醇水平增加约 8%）[1,4,5]，减少收缩压和舒张压压力（分别为 ~5 和 ~4 mmHg）[3,6]，降低 HbA1c [3,4]，并提高胰岛素敏感性 [7-9]。 然而，体重恢复会逆转这些健康益处 [10,11]。 此外，有意减重通常会在第一年内恢复 30% 至 50% 的减重 [12-14]。 体重快速恢复的主要生物学原因可能是体重减轻导致总能量消耗减少的程度大于脂肪和瘦体重减少的预测 [15,16] 以及体重增加的食欲-减少状态 [17,18]。

通过增加体力活动来增加能量消耗是治疗肥胖症以及减少食物摄入量的一线生活方式改变。 对于针对一般公共卫生建议（每周至少 150 分钟的中等强度有氧运动）的运动干预，相关的体重减轻通常是适度的 (0-3%)，而没有伴随的卡路里限制 [19-21]。 然而，独立于体重减轻，增加体力活动可以改善超重和肥胖个体的身体成分、血糖控制、低度炎症特征和心肺健康 [22-25]。 此外，运动可以在减肥过程中保持瘦体重 [26]，从而抵消相关的静息代谢率下降 [27]，这可以解释观察到的观察结果，即与参加者相比，经常运动的人在减肥后体重恢复较少不要运动[28,29]。

胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 是一种肠促胰岛素激素，主要由食物摄入后肠道中的肠内分泌 L 细胞分泌。 GLP-1 刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌，从而降低血糖并减少食欲，从而减少食物摄入量 [30,31]。 使用 GLP-1 受体激动剂 (GLP-1 RA) 利拉鲁肽 (3.0 mg) 治疗 56 周，作为常规饮食和身体活动建议的辅助手段，已被证明可以改善血糖控制并诱导适度体重减轻 4.0%与安慰剂相比，T2D 患者 [32] 和超重或肥胖 [33] 的非糖尿病患者的比例为 5.4 %。 此外，利拉鲁肽已被证明可在 56 周内维持饮食诱导的体重减轻 [34]，并在 52 周的体重减轻维持中维持极低热量饮食诱导的空腹血糖和甘油三酯的改善优于类似的饮食诱导的肥胖非糖尿病个体的减肥维持 [18]。

肥胖与慢性低度炎症有关 [35,36]，后者与动脉粥样硬化和胰岛素抵抗的发展有关 [37-39]。 身体活跃的个体比不活跃的个体具有更低的炎症生物标志物浓度 [24]，这可能是由于急性运动的抗炎作用 [40] 和较低水平的内脏脂肪组织 [41]。 GLP-1 也已成为一种免疫调节剂 [42,43]。 在小鼠中，GLP-1 RA 给药减少了动脉壁 [44]、脂肪组织 [45] 和心脏 [46] 中的巨噬细胞积聚和炎症标志物。 同样，GLP-1 RAs 在人冠状动脉内皮细胞和主动脉内皮细胞中显示出抗炎作用 [47]。 在患有 T2D 的人中，短期 GLP-1 RA 治疗发挥抗炎作用，反映在巨噬细胞活化分子 sCD163 水平降低 [48] 和几种促炎标志物（如 TNF-α、IL1β 和 IL-6）的产生减少外周血单个核细胞[48,49]。 另一项研究表明，在接受 GLP-1RA 治疗后，T2D 患者与肥胖相关的脂肪组织功能障碍没有改善 [50]。 在超重和肥胖个体 [33] 和 T2D 患者 [51] 中，用 GLP-1 RA 治疗一年可减少炎症标志物、高敏 C 反应蛋白。 值得注意的是，在具有高心血管风险的 T2D 患者中，GLP-1 RA 降低了首次主要心血管事件的发生率 [52,53]。

因此，身体活动和 GLP-1 RA 治疗似乎都有助于维持减肥效果、改善代谢健康并减少全身炎症。 然而，饮食引起的体重减轻会减少能量消耗并增加食欲。 研究人员假设，身体活动和利拉鲁肽治疗的结合可以改善体重减轻维持和免疫代谢健康，因为减少能量消耗是针对运动和增加食欲与利拉鲁肽。

客观的：

本研究的目的是调查在极低热量饮食后，通过利拉鲁肽治疗、体育锻炼和肥胖个体的组合，在 52 周内体重减轻和免疫代谢健康结果的维持情况。

端点：

主要终点：主要终点是从初始减肥阶段（基线/V1）到 52 周后治疗结束（结束/V3）的体重变化。

次要终点：次要终点是 a) 身体成分（脂肪百分比、瘦体重和脂肪量）和 b) 代谢健康（葡萄糖耐量（HOMA-IR、Matsuda、HbA1c）、血脂状况、腰围、血压）的变化V1 到 V3。

其他预先指定的端点：

预先指定的端点包括以下参数中从 V0 到 V1 再到 V3 的变化：

• 体能（通过自行车上的VO2峰值测试、力量测试和功能性楼梯测试测量）
• 禁食和与膳食相关的荷尔蒙反应（例如 GLP-1、PYY、生长素释放肽、瘦素等）
• 食物偏好和主观食欲（通过利兹食物偏好问卷 (LFPQ) 和视觉模拟量表测量）
• 确定日常身体活动和睡眠（通过三轴加速度计（GENEActiv，ActivInsights Ltd，UK）和问卷调查（PSQI 和 IPAQ）测量）。
• 内皮功能（例如 通过流量介导的扩张 (FMD) 和相关的全身生物标志物测量）
• 标准临床血液样本（例如 C 反应蛋白、维生素 D 和糖化血红蛋白）
• 心电图 (ECG)
• 心率
• 健康相关问卷（自评生活质量（The Short Form (36) Health Survey）、饮食习惯（三因素饮食问卷）、体力活动（International Physical Activity Questionnaire）、睡眠质量（Pittsburgh Sleep Quality Index）、和自我效能（一般自我效能量表）。
• 免疫代谢的系统标志物（例如 通过单细胞分析测量）
• 皮下脂肪组织的免疫代谢变化（例如 通过单细胞分析测量）
• 循环炎症细胞的基因表达谱（例如在脂肪组织细胞中，促炎和抗炎脂肪细胞因子、脂肪细胞分化标志物和巨噬细胞浸润标志物将通过逆转录-qPCR 确定）。
• 骨骼健康（通过 DXA 扫描和相关的全身骨标记物测量）
• 粪便细菌组成
• 代谢组学和蛋白质组学
• 精子的表观遗传学
• 使用药物
• 总体重减轻 5%、10%、15% 和 20% 的参与者比例
• 从 V0-V3 减肥

治疗结束后 1 年的随访：

• 体重、身高、腰围和臀围、血压和脉搏
• 空腹血样（与为 V0 获得的样本相同）
• 扫描
• V0 中的问卷
• 跟踪测试后连续7天7夜佩戴在手腕上的加速度计设备（GENEActiv）以评估身体活动水平