Kombinerade effekter av GLP-1-analog och träning på upprätthållande av viktminskning och hälsa efter diet med mycket låg kalori (S-LITE)

Fetma är associerad med ökad risk att utveckla hjärt-kärlsjukdom och typ 2-diabetes (T2D), tillsammans med ökad risk för dödlighet av alla orsaker [1,2]. Riktlinjer för fetmahantering rekommenderar viktminskning på mer än 5 % av den ursprungliga kroppsvikten för att förbättra kardiometabola riskfaktorer, med större viktminskning som ger större fördelar [3,4]. En viktminskning på 5 till 10 % förbättrar lipidprofilen (~20% minskning av triglycerider, ~15% minskning av LDL-kolesterol, ~8% ökning av HDL-kolesterolnivåer) [1,4,5], minskar systoliskt och diastoliskt blod tryck (~5 respektive ~4 mmHg) [3,6], minskar HbA1c [3,4] och förbättrar insulinkänsligheten [7-9]. Men viktåtervinning vänder dessa hälsofördelar [10,11]. Dessutom följs avsiktlig viktminskning typiskt av en 30 till 50 % återvinning av förlorad vikt under det första året [12-14]. De främsta biologiska orsakerna till den snabba viktåtergången kan vara att viktminskning orsakar en minskning av den totala energiförbrukningen i en grad som är större än vad som förutspåtts från minskningen av fett och mager massa [15,16] i kombination med ökad aptit i vikten -reducerat tillstånd [17,18].

Att öka energiförbrukningen genom att öka fysisk aktivitet är den första linjens livsstilsförändring vid behandling av fetma tillsammans med att minska matintaget. För träningsinsatser som är inriktade på allmänna folkhälsorekommendationer (minst 150 min/vecka av aerob träning med måttlig intensitet) är den associerade viktminskningen ofta blygsam (0-3 %) utan åtföljande kaloribegränsning [19-21]. Men oberoende av viktminskning förbättrar ökad fysisk aktivitet kroppssammansättning, glykemisk kontroll, låggradig inflammatorisk profil och kardiorespiratorisk kondition hos individer med övervikt och fetma [22-25]. Dessutom kan träning bevara mager massa under viktminskning [26] och därigenom motverka den associerade minskningen av vilometabolismen [27], vilket kan förklara observationen att individer som utför regelbunden träning har mindre kroppsviktåterställning efter viktminskning jämfört med deltagare som träna inte [28,29].

Glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) är ett inkretinhormon som primärt utsöndras från enteroendokrina L-celler i tarmen efter födointag. GLP-1 stimulerar glukosberoende insulinutsöndring och sänker därmed blodsockret och minskar aptiten och därmed födointaget [30,31]. Behandling under 56 veckor med GLP-1-receptoragonisten (GLP-1 RA), liraglutid (3,0 mg), som tillägg till regelbunden kost och rekommendationer om fysisk aktivitet har visat sig förbättra den glykemiska kontrollen och inducera måttlig viktminskning på 4,0 % i patienter med T2D [32] och 5,4 % hos icke-diabetiker med övervikt eller fetma [33] jämfört med placebo. Dessutom har liraglutid visat sig bibehålla en dietinducerad viktminskning under 56 veckor [34] och bibehålla mycket lågkaloridiet-inducerade förbättringar av fasteplasmaglukos och triglycerider under 52 veckors viktminskningsupprätthållande överlägsen liknande dietinducerad viktminskning underhåll hos obese icke-diabetes individer [18].

Fetma är associerad med kronisk låggradig inflammation [35,36] som är kopplad till utvecklingen av åderförkalkning och insulinresistens [37-39]. Fysiskt aktiva individer har lägre koncentrationer av inflammatoriska biomarkörer än deras inaktiva motsvarigheter [24], möjligen förklarat av antiinflammatoriska effekter av en akut träning [40] och lägre nivåer av visceral fettvävnad [41]. GLP-1 har också dykt upp som ett immunmodulerande medel [42,43]. Hos möss minskar administrering av GLP-1 RA makrofagackumulering och inflammatoriska markörer i artärväggen [44], fettvävnad [45] och hjärta [46]. På liknande sätt har GLP-1 RA visat antiinflammatoriska effekter i humana kransartärendotelceller och aorta endotelceller [47]. Hos människor med T2D utövar korttidsbehandling med GLP-1 RA antiinflammatoriska effekter, vilket återspeglas i minskade nivåer av makrofagaktiveringsmolekylen sCD163 [48] och minskad produktion av flera proinflammatoriska markörer, såsom TNF-α, IL1β och IL-6 i perifera mononukleära blodceller [48,49]. En annan studie visade ingen förbättring av fetma-associerad fettvävnadsdysfunktion hos T2D-patienter efter GLP-1RA-behandling [50]. Ett års behandling med GLP-1 RA minskar inflammationsmarkören, högkänsligt C-reaktivt protein, hos överviktiga och feta individer [33] och T2D-patienter [51]. Speciellt hos patienter med T2D och hög kardiovaskulär risk minskade GLP-1 RA förekomsten av första större kardiovaskulära händelse [52,53].

Sålunda verkar både fysisk aktivitet och GLP-1 RA-behandling underlätta viktminskning, förbättra metabol hälsa och minska systemisk inflammation. Men diet-inducerad viktminskning minskar energiförbrukningen och ökar aptiten. Utredarna antar att kombinationen av fysisk aktivitet och behandling med liraglutid förbättrar viktminskningsupprätthållandet och immunometabolisk hälsa eftersom den minskade energiförbrukningen riktas mot träning och den ökade aptiten med liraglutid.

Mål:

Syftet med denna studie är att undersöka bibehållandet av viktminskning och immunmetaboliska hälsoresultat under 52 veckor med liraglutidbehandling, fysisk träning och kombinationen hos individer med fetma, efter en diet med mycket låg kalori.

Slutpunkter:

Primärt effektmått: Det primära effektmåttet är förändring i kroppsvikt från efter den initiala viktminskningsfasen (baslinje/V1) till slutet av behandlingen efter 52 veckor (slut/V3).

Sekundära endpoints: De sekundära endpoints är förändringar i a) kroppssammansättning (fett %, mager och fettmassa ) och b) metabol hälsa (glukostolerans (HOMA-IR, Matsuda, HbA1c), lipidstatus, midjemått, blodtryck) från V1 till V3.

Andra förspecificerade slutpunkter:

Fördefinierade slutpunkter inkluderar ändringar från V0 till V1 till V3 i följande parametrar:

• Fysisk kondition (mätt med VO2-topptest på cykel, styrketest och funktionell trapptest)
• Fasta och måltidsrelaterat hormonsvar (t.ex. GLP-1, PYY, ghrelin, leptin, etc.)
• Matpreferenser och subjektiv aptitkänsla (mätt med Leeds Food Preference Questionnaire (LFPQ) och visuella analoga skalor)
• Bestämning av daglig fysisk aktivitet och sömn (mätt med triaxiell accelerometri (GENEActiv, ActivInsights Ltd, Storbritannien) och frågeformulär (PSQI och IPAQ)).
• Endotelfunktion (t.ex. mätt med flödesmedierad dilatation (FMD) och relevanta systemiska biomarkörer)
• Standard kliniska blodprover (t.ex. C-reaktivt protein, D-vitamin och glykerat hemoglobin)
• Elektrokardiogram (EKG)
• Hjärtfrekvens
• Hälsorelaterade frågeformulär (självskattad livskvalitet (The Short Form (36) Health Survey), matvanor (tre-faktors matenkät), fysisk aktivitet (International Physical Activity Questionnaire), sömnkvalitet (Pittsburgh Sleep Quality Index), och self-efficacy (General Self-Efficacy Scale).
• Systemiska markörer för immunmetabolism (t.ex. mätt med encellsanalys)
• Immunometaboliska förändringar i den subkutana fettvävnaden (t. mätt med encellsanalys)
• Genuttrycksprofil för cirkulerande inflammatoriska celler (t.ex. i fettvävnadsceller där proinflammatoriska och antiinflammatoriska adipocytokiner, adipocytdifferentieringsmarkörer och markörer för makrofaginfiltration kommer att bestämmas genom omvänd transkription-qPCR).
• Benhälsa (mätt med DXA-skanning och relevanta systemiska benmarkörer)
• Fekal bakteriesammansättning
• Metabolomik och proteomik
• Epigenetik av spermier
• Användning av medicin
• Andel deltagare med 5,10, 15 och 20% total viktminskning
• Viktminskning från V0-V3

Uppföljningsbesök 1 år efter avslutad behandling:

• Kroppsvikt, längd, midje- och höftomkrets, blodtryck och puls
• Fastande blodprover (identiska med prover som erhållits för V0)
• DEXA-skanning
• Frågeformulär som i V0
• Accelerometerenhet (GENEActiv) bärs på handleden i 7 dagar och nätter i följd efter uppföljningstest för att bedöma fysiska aktivitetsnivåer