Kombinierte Wirkungen von GLP-1-Analogon und Bewegung auf die Aufrechterhaltung von Gewichtsverlust und Gesundheit nach einer sehr kalorienarmen Diät (S-LITE)

Adipositas ist mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Typ-2-Diabetes (T2D) verbunden, zusammen mit einem erhöhten Risiko für Gesamtmortalität [1,2]. Adipositas-Management-Richtlinien empfehlen einen Gewichtsverlust von mehr als 5 % des anfänglichen Körpergewichts, um die kardiometabolischen Risikofaktoren zu verbessern, wobei ein größerer Gewichtsverlust einen größeren Nutzen bringt [3,4]. Eine Gewichtsabnahme von 5 bis 10 % verbessert das Lipidprofil (~20 % Reduktion der Triglyceride, ~15 % Reduktion des LDL-Cholesterins, ~8 % Anstieg des HDL-Cholesterinspiegels) [1,4,5], reduziert das systolische und diastolische Blut Druck (~5 bzw. ~4 mmHg) [3,6], senkt HbA1c [3,4] und verbessert die Insulinsensitivität [7-9]. Eine Gewichtszunahme kehrt diese gesundheitlichen Vorteile jedoch um [10,11]. Darüber hinaus folgt auf eine beabsichtigte Gewichtsabnahme typischerweise eine 30- bis 50-prozentige Gewichtszunahme innerhalb des ersten Jahres [12-14]. Die hauptsächlichen biologischen Gründe für die schnelle Gewichtszunahme können darin bestehen, dass der Gewichtsverlust eine Verringerung des Gesamtenergieverbrauchs in einem Ausmaß verursacht, das größer ist als aufgrund der Verringerung der Fett- und Magermasse [15,16] in Kombination mit einem erhöhten Appetit im Gewicht vorhergesagt -reduzierter Zustand [17,18].

Die Erhöhung des Energieverbrauchs durch Steigerung der körperlichen Aktivität ist neben der Reduzierung der Nahrungsaufnahme die Lebensstiländerung der ersten Wahl bei der Behandlung von Fettleibigkeit. Bei Trainingsinterventionen, die auf allgemeine Gesundheitsempfehlungen abzielen (mindestens 150 min/Woche Aerobic-Übungen mit moderater Intensität), ist der damit verbundene Gewichtsverlust oft bescheiden (0-3 %) ohne gleichzeitige Kalorieneinschränkung [19-21]. Unabhängig vom Gewichtsverlust verbessert jedoch eine zunehmende körperliche Aktivität die Körperzusammensetzung, die glykämische Kontrolle, das niedriggradige Entzündungsprofil und die kardiorespiratorische Fitness bei Personen mit Übergewicht und Adipositas [22-25]. Darüber hinaus kann Bewegung während der Gewichtsabnahme die Magermasse erhalten [26] und dadurch der damit verbundenen Abnahme des Stoffwechsels im Ruhezustand entgegenwirken [27], was die Beobachtung erklären könnte, dass Personen, die regelmäßig Sport treiben, nach der Gewichtsabnahme weniger Körpergewicht wiederherstellen als Teilnehmer, die dies tun nicht trainieren [28,29].

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ist ein Inkretin-Hormon, das hauptsächlich von enteroendokrinen L-Zellen im Darm nach Nahrungsaufnahme sezerniert wird. GLP-1 stimuliert die glukoseabhängige Insulinsekretion, wodurch der Blutzucker gesenkt und der Appetit und damit die Nahrungsaufnahme reduziert werden [30,31]. Die 56-wöchige Behandlung mit dem GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1 RA), Liraglutid (3,0 mg), als Ergänzung zu einer regelmäßigen Ernährung und Empfehlungen zu körperlicher Aktivität verbessert nachweislich die glykämische Kontrolle und führt zu einem moderaten Gewichtsverlust von 4,0 % in Patienten mit T2D [32] und 5,4 % bei Nicht-Diabetikern mit Übergewicht oder Adipositas [33] im Vergleich zu Placebo. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Liraglutid einen diätinduzierten Gewichtsverlust über 56 Wochen aufrechterhält [34] und eine sehr kalorienarme diätinduzierte Verbesserung der Nüchtern-Plasmaglukose und der Triglyceride über 52 Wochen der Aufrechterhaltung des Gewichtsverlusts aufrechterhält, die einer ähnlichen diätinduzierten überlegen ist Gewichtsabnahme bei fettleibigen Nichtdiabetikern [18].

Adipositas ist mit einer chronischen leichten Entzündung verbunden [35,36], die mit der Entwicklung von Atherosklerose und Insulinresistenz verbunden ist [37-39]. Körperlich aktive Personen haben niedrigere Konzentrationen von entzündlichen Biomarkern als ihre inaktiven Kollegen [24], was möglicherweise durch entzündungshemmende Wirkungen einer akuten Trainingseinheit [40] und niedrigere Werte von viszeralem Fettgewebe erklärt werden kann [41]. GLP-1 hat sich auch als immunmodulatorisches Mittel herausgestellt [42,43]. Bei Mäusen reduziert die Gabe von GLP-1 RA die Ansammlung von Makrophagen und Entzündungsmarkern in der Arterienwand [44], im Fettgewebe [45] und im Herzen [46]. In ähnlicher Weise haben GLP-1-RAs entzündungshemmende Wirkungen in menschlichen Koronararterien-Endothelzellen und Aorten-Endothelzellen gezeigt [47]. Bei Menschen mit T2D übt eine kurzfristige GLP-1-RA-Behandlung entzündungshemmende Wirkungen aus, die sich in verringerten Spiegeln des Makrophagen-Aktivierungsmoleküls sCD163 [48] und einer verringerten Produktion mehrerer proinflammatorischer Marker wie TNF-α, IL1β und IL-6 widerspiegeln periphere mononukleäre Blutzellen [48,49]. Eine andere Studie zeigte keine Verbesserung der Adipositas-assoziierten Fettgewebsdysfunktion bei T2D-Patienten nach GLP-1RA-Behandlung [50]. Eine einjährige Behandlung mit GLP-1-RAs reduziert den Entzündungsmarker, das hochempfindliche C-reaktive Protein, bei übergewichtigen und adipösen Personen [33] und T2D-Patienten [51]. Insbesondere bei Patienten mit T2D und hohem kardiovaskulärem Risiko reduzierten GLP-1-RAs die Häufigkeit des Auftretens des ersten größeren kardiovaskulären Ereignisses [52,53].

Somit scheinen sowohl körperliche Aktivität als auch die GLP-1-RA-Behandlung die Gewichtsabnahme zu erleichtern, die Stoffwechselgesundheit zu verbessern und systemische Entzündungen zu reduzieren. Eine ernährungsbedingte Gewichtsabnahme verringert jedoch den Energieverbrauch und steigert den Appetit. Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass die Kombination aus körperlicher Aktivität und Liraglutid-Behandlung die Aufrechterhaltung der Gewichtsabnahme und die immunmetabolische Gesundheit verbessert, da der verringerte Energieverbrauch durch Bewegung und der gesteigerte Appetit durch Liraglutid bekämpft wird.

Zielsetzung:

Die Ziele dieser Studie sind die Untersuchung der Aufrechterhaltung des Gewichtsverlusts und der immunmetabolischen Gesundheitsergebnisse über 52 Wochen mit Liraglutid-Behandlung, körperlicher Bewegung und der Kombination bei Personen mit Adipositas nach einer sehr kalorienarmen Ernährung.

Endpunkte:

Primärer Endpunkt: Der primäre Endpunkt ist die Veränderung des Körpergewichts nach der anfänglichen Gewichtsabnahmephase (Baseline/V1) bis zum Ende der Behandlung nach 52 Wochen (Ende/V3).

Sekundäre Endpunkte: Die sekundären Endpunkte richten sich nach a) Körperzusammensetzung (Fett-%, Mager- und Fettmasse) und b) metabolischer Gesundheit (Glukosetoleranz (HOMA-IR, Matsuda, HbA1c), Lipidstatus, Taillenumfang, Blutdruck) aus V1 bis V3.

Andere vordefinierte Endpunkte:

Zu den vordefinierten Endpunkten gehören Änderungen von V0 zu V1 zu V3 in den folgenden Parametern:

• Körperliche Fitness (gemessen durch VO2-Spitzentest auf dem Fahrrad, Krafttest und funktioneller Treppentest)
• Fasten- und mahlzeitenbedingte hormonelle Reaktion (z. GLP-1, PYY, Ghrelin, Leptin usw.)
• Essenspräferenzen und subjektives Appetitempfinden (gemessen mit dem Leeds Food Preference Questionnaire (LFPQ) und visuellen Analogskalen)
• Bestimmung der täglichen körperlichen Aktivität und des Schlafs (gemessen durch triaxiale Akzelerometrie (GENEActiv, ActivInsights Ltd, UK) und Fragebögen (PSQI und IPAQ)).
• Endothelfunktion (z.B. gemessen durch flussvermittelte Dilatation (FMD) und relevante systemische Biomarker)
• Klinische Standardblutproben (z. C-reaktives Protein, Vitamin D und glykiertes Hämoglobin)
• Elektrokardiogramm (EKG)
• Pulsschlag
• Gesundheitsbezogene Fragebögen (selbst eingeschätzte Lebensqualität (The Short Form (36) Health Survey), Essgewohnheiten (Drei-Faktor-Fragebogen zum Essen), körperliche Aktivität (International Physical Activity Questionnaire), Schlafqualität (Pittsburgh Sleep Quality Index), und Selbstwirksamkeit (General Self-Efficacy Scale).
• Systemische Marker des Immunstoffwechsels (z. gemessen durch Einzelzellanalyse)
• Immunmetabolische Veränderungen im subkutanen Fettgewebe (z. gemessen durch Einzelzellanalyse)
• Genexpressionsprofil zirkulierender Entzündungszellen (z. B. in Fettgewebezellen, in denen proinflammatorische und antiinflammatorische Adipozytokine, Adipozytendifferenzierungsmarker und Marker der Makrophageninfiltration durch reverse Transkriptions-qPCR bestimmt werden).
• Knochengesundheit (gemessen durch DXA-Scan und relevante systemische Knochenmarker)
• Kotbakterielle Zusammensetzung
• Metabolomik und Proteomik
• Epigenetik der Spermien
• Verwendung von Medikamenten
• Anteil der Teilnehmer mit 5,10, 15 und 20 % Gesamtgewichtsverlust
• Gewichtsverlust von V0-V3

Kontrollbesuch 1 Jahr nach Behandlungsende:

• Körpergewicht, Körpergröße, Taillen- und Hüftumfang, Blutdruck und Puls
• Nüchternblutproben (identisch mit Proben, die für V0 erhalten wurden)
• DEXA-Scan
• Fragebögen wie in V0
• Accelerometer-Gerät (GENEActiv), das an 7 aufeinanderfolgenden Tagen und Nächten nach Folgetests am Handgelenk getragen wird, um das Ausmaß der körperlichen Aktivität zu beurteilen