Efectos combinados del análogo de GLP-1 y el ejercicio sobre el mantenimiento de la pérdida de peso y la salud después de una dieta muy baja en calorías (S-LITE)

La obesidad se asocia con un mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares y diabetes tipo 2 (T2D), junto con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas [1,2]. Las guías de manejo de la obesidad recomiendan una pérdida de peso de más del 5 % del peso corporal inicial para mejorar los factores de riesgo cardiometabólicos, y una mayor pérdida de peso produce mayores beneficios [3,4]. Una pérdida de peso del 5 al 10 % mejora el perfil de lípidos (~20 % de reducción de los triglicéridos, ~15 % de reducción del colesterol LDL, ~8 % de aumento de los niveles de colesterol HDL) [1,4,5], reduce los valores sistólicos y diastólicos en sangre (~5 y ~4 mmHg, respectivamente) [3,6], reduce la HbA1c [3,4] y mejora la sensibilidad a la insulina [7-9]. Sin embargo, la recuperación de peso revierte estos beneficios para la salud [10,11]. Además, la pérdida de peso intencionada suele ir seguida de una recuperación del 30 % al 50 % del peso perdido en el primer año [12-14]. Las principales razones biológicas de la rápida recuperación de peso pueden ser que la pérdida de peso provoca una disminución en el gasto total de energía en un grado mayor que el previsto a partir de la disminución de la masa grasa y magra [15,16] en combinación con un aumento del apetito en el peso. -estado reducido [17,18].

El aumento del gasto de energía mediante el aumento de la actividad física es la modificación del estilo de vida de primera línea en el tratamiento de la obesidad junto con la reducción de la ingesta de alimentos. Para las intervenciones de ejercicio dirigidas a las recomendaciones generales de salud pública (al menos 150 min/semana de ejercicio aeróbico de intensidad moderada), la pérdida de peso asociada suele ser modesta (0-3 %) sin la restricción calórica concomitante [19-21]. Sin embargo, independientemente de la pérdida de peso, el aumento de la actividad física mejora la composición corporal, el control glucémico, el perfil inflamatorio de bajo grado y la aptitud cardiorrespiratoria en personas con sobrepeso y obesidad [22-25]. Además, el ejercicio puede preservar la masa magra durante la pérdida de peso [26] y, por lo tanto, contrarrestar la disminución asociada de la tasa metabólica en reposo [27], lo que puede explicar la observación de que las personas que realizan ejercicio regular recuperan menos peso corporal después de la pérdida de peso en comparación con los participantes que no haga ejercicio [28,29].

El péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) es una hormona incretina secretada principalmente por las células L enteroendocrinas en el intestino después de la ingesta de alimentos. El GLP-1 estimula la secreción de insulina dependiente de la glucosa, lo que reduce la glucosa en sangre y reduce el apetito y, por lo tanto, la ingesta de alimentos [30,31]. Se ha demostrado que el tratamiento durante 56 semanas con el agonista del receptor GLP-1 (GLP-1 RA), liraglutida (3,0 mg), como complemento de las recomendaciones regulares de dieta y actividad física, mejora el control glucémico e induce una pérdida de peso moderada del 4,0 % en pacientes con DT2 [32] y 5,4 % en individuos no diabéticos con sobrepeso u obesidad [33] en comparación con el placebo. Además, se ha demostrado que la liraglutida mantiene una pérdida de peso inducida por la dieta durante 56 semanas [34] y mantiene mejoras inducidas por una dieta muy baja en calorías de glucosa plasmática en ayunas y triglicéridos durante 52 semanas de mantenimiento de la pérdida de peso superior a una dieta similar inducida. mantenimiento de la pérdida de peso en individuos obesos no diabéticos [18].

La obesidad se asocia con inflamación crónica de bajo grado [35,36] que está relacionada con el desarrollo de aterosclerosis y resistencia a la insulina [37-39]. Las personas físicamente activas tienen concentraciones de biomarcadores inflamatorios más bajas que sus contrapartes inactivas [24], lo que posiblemente se explica por los efectos antiinflamatorios de una serie aguda de ejercicio [40] y los niveles más bajos de tejido adiposo visceral [41]. GLP-1 también se ha convertido en un agente inmunomodulador [42,43]. En ratones, la administración de AR GLP-1 reduce la acumulación de macrófagos y los marcadores inflamatorios en la pared arterial [44], el tejido adiposo [45] y el corazón [46]. Del mismo modo, los AR GLP-1 han mostrado efectos antiinflamatorios en las células endoteliales de las arterias coronarias humanas y en las células endoteliales de la aorta [47]. En humanos con DM2, el tratamiento a corto plazo con AR GLP-1 ejerce acciones antiinflamatorias, reflejadas en niveles reducidos de la molécula de activación de macrófagos sCD163 [48] y producción reducida de varios marcadores proinflamatorios, como TNF-α, IL1β e IL-6 en células mononucleares de sangre periférica [48,49]. Otro estudio no mostró mejoría de la disfunción del tejido adiposo asociada a la obesidad en pacientes con diabetes tipo 2 después del tratamiento con AR-GLP-1 [50]. El tratamiento de un año con AR GLP-1 reduce el marcador de inflamación, la proteína C reactiva de alta sensibilidad, en personas con sobrepeso y obesas [33] y pacientes con diabetes tipo 2 [51]. En particular, en pacientes con DT2 y alto riesgo cardiovascular, los AR GLP-1 redujeron la tasa de aparición del primer evento cardiovascular mayor [52,53].

Por lo tanto, tanto la actividad física como el tratamiento con AR GLP-1 parecen facilitar el mantenimiento de la pérdida de peso, mejorar la salud metabólica y reducir la inflamación sistémica. Sin embargo, la pérdida de peso inducida por la dieta disminuye el gasto de energía y aumenta el apetito. Los investigadores plantean la hipótesis de que la combinación de actividad física y tratamiento con liraglutida mejora el mantenimiento de la pérdida de peso y la salud inmunometabólica, ya que la disminución del gasto energético se logra con el ejercicio y el aumento del apetito con liraglutida.

Objetivo:

Los objetivos de este estudio son investigar el mantenimiento de la pérdida de peso y los resultados de salud inmunometabólica durante 52 semanas con tratamiento con liraglutida, ejercicio físico y la combinación en personas con obesidad, después de una dieta muy baja en calorías.

Puntos finales:

Variable principal: la variable principal es el cambio en el peso corporal desde después de la fase de pérdida de peso inicial (línea de base/V1) hasta el final del tratamiento después de 52 semanas (final/V3).

Criterios de valoración secundarios: Los criterios de valoración secundarios son cambios en a) la composición corporal (% de grasa, masa magra y grasa) y b) la salud metabólica (tolerancia a la glucosa (HOMA-IR, Matsuda, HbA1c), estado de lípidos, circunferencia de la cintura, presión arterial) de V1 a V3.

Otros puntos finales preespecificados:

Los puntos finales preespecificados incluyen cambios de V0 a V1 a V3 en los siguientes parámetros:

• Condición física (medida por prueba de pico de VO2 en bicicleta, prueba de fuerza y ​​prueba de escalera funcional)
• Respuesta hormonal relacionada con el ayuno y las comidas (p. GLP-1, PYY, grelina, leptina, etc.)
• Preferencias alimentarias y sensación de apetito subjetivo (medido por el Cuestionario de preferencias alimentarias de Leeds (LFPQ) y escalas analógicas visuales)
• Determinación de la actividad física diaria y el sueño (medido mediante acelerometría triaxial (GENEActiv, ActivInsights Ltd, UK) y cuestionarios (PSQI e IPAQ)).
• Función endotelial (ej. medido por dilatación mediada por flujo (FMD) y biomarcadores sistémicos relevantes)
• Muestras de sangre clínica estándar (p. proteína C reactiva, vitamina D y hemoglobina glicosilada)
• Electrocardiograma (ECG)
• Ritmo cardiaco
• Cuestionarios relacionados con la salud (calidad de vida autoevaluada (The Short Form (36) Health Survey), hábitos alimentarios (cuestionario alimentario de tres factores), actividad física (Cuestionario internacional de actividad física), calidad del sueño (Índice de calidad del sueño de Pittsburgh), y autoeficacia (Escala de Autoeficacia General).
• Marcadores sistémicos de inmunometabolismo (p. medido por análisis de una sola célula)
• Cambios inmunometabólicos en el tejido adiposo subcutáneo (p. medido por análisis de una sola célula)
• Perfil de expresión génica de células inflamatorias circulantes (p. ej., en células de tejido adiposo en las que se determinarán adipocitocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, marcadores de diferenciación de adipocitos y marcadores de infiltración de macrófagos mediante transcripción inversa-qPCR).
• Salud ósea (medida por escaneo DXA y marcadores óseos sistémicos relevantes)
• Composición bacteriana fecal
• Metabolómica y proteómica
• Epigenética de los espermatozoides
• uso de medicamentos
• Proporción de participantes con pérdida de peso total del 5, 10, 15 y 20 %
• Pérdida de peso de V0-V3

Visita de seguimiento 1 año después de finalizar el tratamiento:

• Peso corporal, altura, circunferencia de cintura y cadera, presión arterial y pulso
• Muestras de sangre en ayunas (idénticas a las muestras obtenidas para V0)
• Escaneo DEXA
• Cuestionarios como en V0
• Dispositivo acelerómetro (GENEActiv) usado en la muñeca durante 7 días y noches consecutivos después de la prueba de seguimiento para evaluar los niveles de actividad física