Комбинированные эффекты аналога GLP-1 и физических упражнений на поддержание потери веса и здоровья после очень низкокалорийной диеты (S-LITE)

Ожирение связано с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2 типа (СД2), а также с повышенным риском смертности от всех причин [1,2]. В руководствах по лечению ожирения рекомендуется потеря массы тела более чем на 5 % от исходной массы тела для улучшения кардиометаболических факторов риска, при этом большая потеря массы тела дает большие преимущества [3,4]. Потеря веса от 5 до 10 % улучшает липидный профиль (снижение триглицеридов на ~20 %, снижение холестерина ЛПНП на ~15 %, повышение уровня холестерина ЛПВП на ~8 %) [1,4,5], снижает систолическое и диастолическое кровяное давление. давление (~5 и ~4 мм рт.ст. соответственно) [3,6], снижает уровень HbA1c [3,4] и улучшает чувствительность к инсулину [7-9]. Однако восстановление веса сводит на нет эти преимущества для здоровья [10,11]. Кроме того, за преднамеренной потерей веса обычно следует восстановление потерянного веса на 30–50 % в течение первого года [12–14]. Основные биологические причины быстрого восстановления веса могут заключаться в том, что потеря веса вызывает снижение общего расхода энергии в большей степени, чем прогнозируется на основании уменьшения жировой и мышечной массы [15,16] в сочетании с повышенным аппетитом в весе. -редуцированное состояние [17,18].

Увеличение расхода энергии за счет увеличения физической активности является первоочередным изменением образа жизни при лечении ожирения наряду с уменьшением потребления пищи. Для вмешательств с физическими упражнениями, ориентированных на общие рекомендации общественного здравоохранения (не менее 150 минут в неделю аэробных упражнений умеренной интенсивности), связанная с этим потеря веса часто бывает умеренной (0-3%) без сопутствующего ограничения калорий [19-21]. Однако, независимо от потери веса, увеличение физической активности улучшает состав тела, гликемический контроль, воспалительный профиль низкой степени и кардиореспираторную выносливость у лиц с избыточной массой тела и ожирением [22-25]. Кроме того, упражнения могут сохранять мышечную массу во время потери веса [26] и, таким образом, противодействовать связанному с этим снижению скорости метаболизма в покое [27], что может объяснить наблюдение о том, что у людей, выполняющих регулярные упражнения, восстановление массы тела после потери веса меньше, чем у участников, которые не занимайтесь спортом [28,29].

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) представляет собой инкретиновый гормон, в основном секретируемый энтероэндокринными L-клетками в кишечнике после приема пищи. GLP-1 стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина, тем самым снижая уровень глюкозы в крови и уменьшая аппетит и, следовательно, потребление пищи [30,31]. Было показано, что лечение в течение 56 недель агонистом рецептора ГПП-1 (АР ГПП-1) лираглутидом (3,0 мг) в качестве дополнения к обычной диете и рекомендациям по физической активности улучшает гликемический контроль и вызывает умеренную потерю веса на 4,0 % у у пациентов с СД2 [32] и 5,4 % у лиц без диабета с избыточной массой тела или ожирением [33] по сравнению с плацебо. Кроме того, было показано, что лираглутид поддерживает потерю веса, вызванную диетой, в течение 56 недель [34] и поддерживает улучшение уровня глюкозы в плазме натощак и триглицеридов, вызванное очень низкокалорийной диетой, в течение 52 недель поддержания потери веса, превосходящее аналогичный эффект, вызванный диетой. поддержание потери веса у людей с ожирением, не страдающих диабетом [18].

Ожирение связано с хроническим вялотекущим воспалением [35,36], которое связано с развитием атеросклероза и резистентности к инсулину [37-39]. Физически активные люди имеют более низкие концентрации воспалительных биомаркеров, чем их неактивные коллеги [24], что, возможно, объясняется противовоспалительным эффектом острого приступа упражнений [40] и более низким уровнем висцеральной жировой ткани [41]. GLP-1 также появился как иммуномодулирующий агент [42,43]. У мышей введение RA GLP-1 снижает накопление макрофагов и маркеров воспаления в артериальной стенке [44], жировой ткани [45] и сердце [46]. Точно так же RA GLP-1 показали противовоспалительные эффекты в эндотелиальных клетках коронарных артерий человека и эндотелиальных клетках аорты [47]. У людей с СД2 краткосрочное лечение RA GLP-1 оказывает противовоспалительное действие, что отражается в снижении уровней молекулы активации макрофагов sCD163 [48] и снижении продукции нескольких провоспалительных маркеров, таких как TNF-α, IL1β и IL-6 в мононуклеары периферической крови [48,49]. Другое исследование не показало улучшения связанной с ожирением дисфункции жировой ткани у пациентов с СД2 после лечения GLP-1RA [50]. Лечение в течение года RA GLP-1 снижает маркер воспаления, высокочувствительный С-реактивный белок, у лиц с избыточным весом и ожирением [33] и у пациентов с СД2 [51]. Примечательно, что у пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском АР ГПП-1 снижали частоту возникновения первого крупного сердечно-сосудистого события [52,53].

Таким образом, как физическая активность, так и лечение RA GLP-1, по-видимому, облегчают поддержание потери веса, улучшают метаболическое здоровье и уменьшают системное воспаление. Однако потеря веса, вызванная диетой, снижает расход энергии и повышает аппетит. Исследователи предполагают, что сочетание физической активности и лечения лираглутидом улучшает поддержание потери веса и иммунометаболическое здоровье, поскольку снижение расхода энергии достигается с помощью физических упражнений, а повышение аппетита — с помощью лираглутида.

Задача:

Целями данного исследования являются изучение сохранения потери веса и результатов иммунометаболического здоровья в течение 52 недель при лечении лираглутидом, физических упражнений и их комбинации у лиц с ожирением после очень низкокалорийной диеты.

Конечные точки:

Первичная конечная точка. Первичной конечной точкой является изменение массы тела после начальной фазы снижения массы тела (исходный уровень/V1) до окончания лечения через 52 недели (конец/V3).

Вторичные конечные точки: вторичными конечными точками являются изменения в а) составе тела (процент жира, безжировая и жировая масса) и б) метаболическом здоровье (толерантность к глюкозе (HOMA-IR, Matsuda, HbA1c), липидный статус, окружность талии, артериальное давление) от от V1 до V3.

Другие предварительно указанные конечные точки:

Предварительно заданные конечные точки включают изменения с V0 на V1 и V3 в следующих параметрах:

• Физическая подготовленность (измеряется пиковым тестом VO2 на велосипеде, силовым тестом и функциональным тестом с лестницей)
• Гормональный ответ, связанный с голоданием и приемом пищи (например, GLP-1, PYY, грелин, лептин и др.)
• Предпочтения в еде и субъективное ощущение аппетита (измеряется с помощью опросника пищевых предпочтений Лидса (LFPQ) и визуальных аналоговых шкал)
• Определение суточной физической активности и сна (измеряется трехосной акселерометрией (GENEActiv, ActivInsights Ltd, Великобритания) и опросниками (PSQI и IPAQ)).
• Эндотелиальная функция (например, измеряется с помощью дилатации, опосредованной потоком (FMD) и соответствующих системных биомаркеров)
• Стандартные клинические образцы крови (например, С-реактивный белок, витамин D и гликированный гемоглобин)
• Электрокардиограмма (ЭКГ)
• Частота сердцебиения
• Опросники, связанные со здоровьем (самооценка качества жизни (The Short Form (36) Health Survey), привычки в еде (трехфакторный опросник о еде), физическая активность (Международный опросник физической активности), качество сна (Питтсбургский индекс качества сна), и самоэффективность (общая шкала самоэффективности).
• Системные маркеры иммунометаболизма (например, измеряется анализом отдельных клеток)
• Иммунометаболические изменения в подкожно-жировой клетчатке (например, измеряется анализом отдельных клеток)
• Профиль экспрессии генов циркулирующих воспалительных клеток (например, в клетках жировой ткани, в которых провоспалительные и противовоспалительные адипоцитокины, маркеры дифференцировки адипоцитов и маркеры инфильтрации макрофагов будут определяться с помощью обратной транскрипции-КПЦР).
• Здоровье костей (оценивается с помощью DXA-сканирования и соответствующих системных костных маркеров)
• Бактериальный состав фекалий
• Метаболомика и протеомика
• Эпигенетика сперматозоидов
• Использование лекарств
• Доля участников с общей потерей веса 5, 10, 15 и 20%
• Потеря веса от V0-V3

Контрольный визит через 1 год после окончания лечения:

• Масса тела, рост, окружность талии и бедер, артериальное давление и пульс
• Образцы крови натощак (идентичны образцам, полученным для V0)
• DEXA сканирование
• Анкеты как в V0
• Устройство акселерометра (GENEActiv), которое носят на запястье в течение 7 дней и ночей подряд после последующего тестирования для оценки уровня физической активности.