Kombinerte effekter av GLP-1-analog og trening på vedlikehold av vekttap og helse etter diett med svært lavt kaloriinnhold (S-LITE)

Overvekt er assosiert med økt risiko for å utvikle hjerte- og karsykdommer og type 2 diabetes (T2D), sammen med økt risiko for dødelighet av alle årsaker [1,2]. Retningslinjer for fedmehåndtering anbefaler vekttap på mer enn 5 % av den opprinnelige kroppsvekten for å forbedre kardiometabolske risikofaktorer, med større vekttap som gir større fordeler [3,4]. Et vekttap på 5 til 10 % forbedrer lipidprofilen (~20 % reduksjon i triglyserider, ~15 % reduksjon i LDL-kolesterol, ~8 % økning i HDL-kolesterolnivåer) [1,4,5], reduserer systolisk og diastolisk blod trykk (henholdsvis ~5 og ~4 mmHg) [3,6], reduserer HbA1c [3,4], og forbedrer insulinfølsomheten [7-9]. Men vektreduksjon reverserer disse helsefordelene [10,11]. Videre etterfølges tilsiktet vekttap typisk av en 30 til 50 % gjenoppbygging av tapt vekt i løpet av det første året [12-14]. De viktigste biologiske årsakene til den raske vektoppgangen kan være at vekttap fører til en reduksjon i det totale energiforbruket i en grad som er større enn forutsagt fra reduksjonen i fett og mager masse [15,16] i kombinasjon med økt appetitt i vekten -redusert tilstand [17,18].

Å øke energiforbruket ved å øke fysisk aktivitet er den første linjens livsstilsendringer i behandlingen av fedme sammen med å redusere matinntaket. For treningsintervensjoner rettet mot generelle folkehelseanbefalinger (minst 150 min/uke med moderat intensitet aerobic trening), er det tilhørende vekttapet ofte beskjedent (0-3 %) uten samtidig kaloribegrensning [19-21]. Imidlertid, uavhengig av vekttap, forbedrer økt fysisk aktivitet kroppssammensetning, glykemisk kontroll, lavgradig inflammatorisk profil og kardiorespiratorisk kondisjon hos personer med overvekt og fedme [22-25]. I tillegg kan trening bevare mager masse under vekttap [26] og derved motvirke den tilhørende reduksjonen i hvilemetabolsk hastighet [27], noe som kan forklare observasjonen at individer som utfører regelmessig trening har mindre kroppsvekt igjen etter vekttap sammenlignet med deltakere som ikke tren [28,29].

Glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) er et inkretinhormon som primært skilles ut fra enteroendokrine L-celler i tarmen etter matinntak. GLP-1 stimulerer glukoseavhengig insulinsekresjon og senker dermed blodsukkeret og reduserer appetitten og dermed matinntaket [30,31]. Behandling i 56 uker med GLP-1-reseptoragonisten (GLP-1 RA), liraglutid (3,0 mg), som et tillegg til vanlig kosthold og fysisk aktivitetsanbefalinger har vist seg å forbedre glykemisk kontroll og indusere moderat vekttap på 4,0 % i pasienter med T2D [32] og 5,4 % hos ikke-diabetikere med overvekt eller fedme [33] sammenlignet med placebo. I tillegg har liraglutid vist seg å opprettholde et diett-indusert vekttap over 56 uker [34] og opprettholde svært lav-kalori diett-induserte forbedringer av fastende plasmaglukose og triglyserider i løpet av 52 uker med vekttap-vedlikehold som er bedre enn tilsvarende diett-indusert. vedlikehold av vekttap hos overvektige ikke-diabetikere [18].

Overvekt er assosiert med kronisk lavgradig betennelse [35,36] som er knyttet til utvikling av åreforkalkning og insulinresistens [37-39]. Fysisk aktive individer har lavere konsentrasjoner av inflammatoriske biomarkører enn deres inaktive motparter [24], muligens forklart av antiinflammatoriske effekter av et akutt anfall av trening [40] og lavere nivåer av visceralt fettvev [41]. GLP-1 har også dukket opp som et immunmodulerende middel [42,43]. Hos mus reduserer GLP-1 RA-administrasjon makrofagakkumulering og inflammatoriske markører i arterieveggen [44], fettvev [45] og hjerte [46]. Tilsvarende har GLP-1 RA vist antiinflammatoriske effekter i humane koronararterie-endotelceller og aorta-endotelceller [47]. Hos mennesker med T2D utøver kortvarig GLP-1 RA-behandling antiinflammatoriske virkninger, reflektert i reduserte nivåer av makrofagaktiveringsmolekylet sCD163 [48] og redusert produksjon av flere proinflammatoriske markører, som TNF-α, IL1β og IL-6 i mononukleære celler i perifert blod [48,49]. En annen studie viste ingen forbedring av fedme-assosiert fettvevsdysfunksjon hos T2D-pasienter etter GLP-1RA-behandling [50]. Ett års behandling med GLP-1 RA reduserer inflammasjonsmarkøren, høysensitivt C-reaktivt protein, hos overvektige og overvektige individer [33] og T2D-pasienter [51]. Spesielt hos pasienter med T2D og høy kardiovaskulær risiko reduserte GLP-1 RA forekomsten av første alvorlige kardiovaskulær hendelse [52,53].

Dermed ser både fysisk aktivitet og GLP-1 RA-behandling ut til å lette vedlikehold av vekttap, forbedre metabolsk helse og redusere systemisk betennelse. Men diett-indusert vekttap reduserer energiforbruket og øker appetitten. Etterforskerne antar at kombinasjonen av fysisk aktivitet og liraglutidbehandling forbedrer vekttapvedlikehold og immunmetabolsk helse siden det reduserte energiforbruket er målrettet mot trening og økt appetitt med liraglutid.

Objektiv:

Målet med denne studien er å undersøke opprettholdelsen av vekttap og immunmetabolske helseresultater over 52 uker med liraglutidbehandling, fysisk trening og kombinasjonen hos personer med fedme, etter en diett med svært lavt kaloriinnhold.

Endepunkter:

Primært endepunkt: Det primære endepunktet er endring i kroppsvekt fra etter den innledende vekttapfasen (baseline/V1) til slutten av behandlingen etter 52 uker (slutt/V3).

Sekundære endepunkter: De sekundære endepunktene er endringer i a) kroppssammensetning (fett %, mager og fettmasse ) og b) metabolsk helse (glukosetoleranse (HOMA-IR, Matsuda, HbA1c), lipidstatus, midjeomkrets, blodtrykk) fra V1 til V3.

Andre forhåndsspesifiserte endepunkter:

Forhåndsspesifiserte endepunkter inkluderer endringer fra V0 til V1 til V3 i følgende parametere:

• Fysisk form (målt ved VO2 topptest på sykkel, styrketest og funksjonell trappetest)
• Faste og måltidsrelatert hormonrespons (f.eks. GLP-1, PYY, ghrelin, leptin, etc.)
• Matpreferanser og subjektiv appetittfølelse (målt ved Leeds Food Preference Questionnaire (LFPQ) og visuelle analoge skalaer)
• Bestemmelse av daglig fysisk aktivitet og søvn (målt ved triaksial akselerometri (GENEActiv, ActivInsights Ltd, UK) og spørreskjemaer (PSQI og IPAQ)).
• Endotelfunksjon (f.eks. målt ved strømningsmediert dilatasjon (FMD) og relevante systemiske biomarkører)
• Standard kliniske blodprøver (f.eks. C-reaktivt protein, vitamin D og glykert hemoglobin)
• Elektrokardiogram (EKG)
• Puls
• Helserelaterte spørreskjemaer (selvvurdert livskvalitet (The Short Form (36) Health Survey), spisevaner (tre-faktor spise spørreskjema), fysisk aktivitet (International Physical Activity Questionnaire), søvnkvalitet (Pittsburgh Sleep Quality Index), og self-efficacy (General Self-Efficacy Scale).
• Systemiske markører for immunmetabolisme (f.eks. målt ved enkeltcelleanalyse)
• Immunmetabolske endringer i det subkutane fettvevet (f. målt ved enkeltcelleanalyse)
• Genekspresjonsprofil for sirkulerende inflammatoriske celler (f.eks. i fettvevsceller hvor proinflammatoriske og antiinflammatoriske adipocytokiner, adipocyttdifferensieringsmarkører og markører for makrofaginfiltrasjon vil bli bestemt ved revers transkripsjon-qPCR).
• Beinhelse (målt ved DXA-skanning og relevante systemiske benmarkører)
• Fekal bakteriesammensetning
• Metabolomikk og proteomikk
• Epigenetikk av sædceller
• Bruk av medisiner
• Andel deltakere med 5,10, 15 og 20 % totalt vekttap
• Vekttap fra V0-V3

Oppfølgingsbesøk 1 år etter avsluttet behandling:

• Kroppsvekt, høyde, midje- og hofteomkrets, blodtrykk og puls
• Fastende blodprøver (identisk med prøver innhentet for V0)
• DEXA-skanning
• Spørreskjemaer som i V0
• Akselerometerenhet (GENEActiv) båret på håndleddet i 7 påfølgende dager og netter etter oppfølgingstesting for å vurdere fysisk aktivitetsnivå