人脑血流调节 (Gas Challenge)

脑血管疾病是美国第三大杀手，导致生活质量下降和长期护理支出增加。 脑血管疾病的风险与静息脑血流量 (CBF) 呈负相关。 与绝经前女性相比，男性的静息 CBF 较低，患脑血管疾病的风险是男性的两倍。 脑血管应对挑战的能力也与疾病风险呈负相关，并且可能有助于在临床前识别有风险的患者。 然而，这些研究常常被衰老和/或合并症所混淆，并且这些关联对导致两性异形性脑血管疾病风险的生理机制提供了很少的见解。 相反，动物研究主要在幼小动物中使用超生理水平的激素治疗，这限制了动物 CBF 机制的转化相关性。 虽然普遍认为雌激素对健康成年人具有保护作用，但性行为和性激素的生理波动对 CBF 控制机制的基本影响仍不清楚。

该研究计划的总体目标是研究主动控制人类脑血流 (CBF) 的机制，特别是男性和女性在整个脑循环中区域基础上的控制机制有何不同。 研究人员建议研究健康年轻（18-40 岁）成年男性和女性的 CBF 控制机制。 总体假设是，由于更大的前列腺素 (COX) 和一氧化氮 (NOS) 扩张，女性性激素和性激素导致更大的应激诱导的 CBF 增加。

该提案的一项关键技术创新源自多模式、高分辨率、流量敏感的 MRI，以量化大血管和微血管水平、静止状态和应对环境挑战（大脑压力测试）的 CBF。 此外，该研究设计允许量化所有大脑区域的两种血管控制机制的性别差异。 初步数据表明：与男性相比，女性缺氧脑血管舒张率高 60-100%，抑制 COX 可减少女性而非男性的扩张，抑制 NOS 可减少女性更多的血管扩张。 这些概念将在当前提案的赠款目标 1-2 中进行测试，在第一阶段使用技术创新 MRI 和药理学工具来测试 CBF 控制的潜在性别特异性机制。 概念创新计划在拨款的目标 3（或第 2 阶段）中进行。 参与者必须完成第 1 阶段研究才能继续第 2 阶段。第 1 阶段和第 2 阶段的研究程序相同，但我们进行了两次：一次是在性激素抑制的情况下，第二次是在单一激素替代期间（抑制期间） ，研究睾酮（男性）和雌激素（女性）对 CBF 控制机制的独立影响。

大量的初步研究结果支持这些假设，并且可以使用综合的生理学、药理学和 MRI 方法来检验它们。 这种最先进的方法将产生以前无法实现的洞察力，不仅可以维持基础 CBF，而且可以在增加流量的生理需求期间主动控制它。 这些新颖的、高分辨率的、区域特定的、性别特定的和机制特定的发现将作为一个知识平台，用于设计高风险疾病人群中性别特定的 CBF 研究（例如 糖尿病、高血压、阿尔茨海默病）表现出强烈的性别特异性病因和重要的血管贡献。

本研究将解决三个具体目标：

目标 1：检验健康男性与健康女性相比大脑血管舒张减少的假设，尽管表现出与高碳酸血症相似的血管舒张。

• 目标 1A：男性对缺氧的血管舒张明显较低，在前脑区更是如此。
• 目标 1B：对高碳酸血症的血管扩张在两性之间是相似的。

目标 2：检验 COX 或 NOS 的急性抑制会减少缺氧介导的脑血管舒张的性别差异的假设。

• 目标 2A：COX 主要在女性中介导血管舒张。
• 目标 2B：NOS 在女性中比在男性中更多地介导血管舒张。

目标 3：检验操纵性类固醇可以消除或放大血管舒张的性别差异的假设。

• 目标 3A：短期抑制性类固醇将消除静息和缺氧 CBF 的性别差异，因为女性比男性更多地损失了 COX 和 NOS 介导的血管舒张作用。
• 目标 3B：短期补充男性未对抗的睾酮将通过驱动 COX 血管收缩 (TXA2) 和非偶联 NOS 血管收缩来放大性别差异。
• 目标 3C：在女性中短期补充无对抗雌二醇将通过增加 NOS 和 COX 血管舒张来扩大性别差异。