Ihmisen aivojen verenvirtauksen säätely (Gas Challenge)

Aivoverenkiertosairaus on kolmanneksi suurin tappaja Yhdysvalloissa, ja se heikentää elämänlaatua ja lisää pitkäaikaishoitomenoja. Aivoverisuonitaudin riski liittyy käänteisesti lepoaivojen verenkiertoon (CBF). Miehillä on alhaisempi lepotilassa oleva CBF, ja heillä on kaksinkertainen riski sairastua aivoverisuonitautiin verrattuna premenopausaalisilla naisilla. Aivoverisuonten kyky vastata haasteisiin liittyy myös käänteisesti sairausriskiin, ja se voi olla hyödyllinen riskipotilaiden tunnistamisessa prekliinisesti. Näitä tutkimuksia sekoittavat kuitenkin usein ikääntyminen ja/tai liitännäissairaudet, ja yhdistykset tarjoavat vain vähän tietoa fysiologisista mekanismeista, jotka ovat vastuussa seksuaalisesti dimorfisten aivoverisuonisairauksien riskistä. Sitä vastoin eläintutkimuksissa käytetään ylifysiologisia hormonihoidon tasoja ensisijaisesti nuorilla eläimillä, mikä rajoittaa eläinten CBF-mekanismien translaation merkitystä. Vaikka yleisesti ollaan yhtä mieltä siitä, että estrogeeni on suojaava terveillä aikuisilla, sukupuolen perusvaikutus ja sukupuolihormonien fysiologiset vaihtelut, CBF-hallinnan mekanismeihin jäävät epäselväksi.

Tämän tutkimusohjelman yleisenä tavoitteena on tutkia mekanismeja, jotka säätelevät aktiivisesti aivoverenkiertoa (CBF) ihmisillä, erityisesti sitä, miten miehet ja naiset eroavat ohjausmekanismeista alueellisesti koko aivoverenkierrossa. Tutkijat ehdottavat CBF-kontrollimekanismien tutkimista terveillä nuoremmilla (18-40-vuotiailla) aikuisilla miehillä ja naisilla. Yleinen hypoteesi on, että naissukupuoli ja sukupuolihormonit lisäävät stressin aiheuttamaa CBF:n lisääntymistä suuremman prostanoidin (COX) ja typpioksidin (NOS) laajentumisen vuoksi.

Tämän ehdotuksen keskeinen teknologinen innovaatio perustuu monimuotoiseen, korkearesoluutioiseen, virtausherkkään MRI-kuvaukseen CBF:n kvantifioimiseksi makro- ja mikrovaskulaarisella tasolla, levossa ja vastauksena ympäristöhaasteisiin (aivojen stressitesti). Lisäksi tutkimussuunnitelma mahdollistaa sukupuolierojen kvantifioinnin kahdessa verisuonten ohjausmekanismissa kaikilla aivojen alueilla. Alustavat tiedot osoittavat: hypoksinen aivojen verisuonten laajeneminen on 60-100 % suurempi naisilla kuin miehillä, COX-inhibiitio vähentää laajentumista naisilla mutta ei miehillä, NOS:n esto vähentää verisuonten laajenemista enemmän naisilla. Näitä käsitteitä testataan tämän nykyisen ehdotuksen avustuksen tavoitteissa 1–2. Vaiheessa 1 katetaan teknisiä innovatiivisia MRI- ja farmakologisia työkaluja mahdollisten sukupuolikohtaisten CBF-hallinnan mekanismien testaamiseksi. Käsitteellinen innovaatio on suunniteltu apurahatavoitteeseen 3 (tai vaiheeseen 2). Osallistujien on suoritettava vaiheen 1 tutkimukset jatkaakseen vaiheeseen 2. Tutkimusmenettelyt vaiheissa 1 ja 2 ovat identtisiä, mutta suoritamme ne kahdesti: kerran sukupuolihormonisuppression yhteydessä ja toisen kerran yhden hormonin korvaamisen aikana (suppression aikana) , tutkia testosteronin (miehet) ja estrogeenin (naiset) riippumatonta vaikutusta CBF:n säätelymekanismeihin.

Huomattavat alustavat havainnot tukevat näitä hypoteeseja, ja integroituja fysiologisia, farmakologisia ja MRI-lähestymistapoja on saatavilla niiden testaamiseen. Tämä huippuluokan lähestymistapa antaa aiemmin saavuttamattomien käsitysten paitsi perus-CBF:n ylläpitämisen, myös sen aktiivisen hallinnan lisääntyneen virtauksen fysiologisten vaatimusten aikana. Nämä uudet, korkearesoluutioiset, aluespesifiset, sukupuolispesifiset ja mekanismispesifiset löydökset toimivat tietopohjana suunniteltaessa sukupuolispesifisiä CBF-tutkimuksia korkean riskin sairauspopulaatioissa (esim. diabetes, verenpainetauti, Alzheimerin tauti), joilla on vahva sukupuolispesifinen etiologia ja merkittäviä verisuonivaikutuksia.

Tässä tutkimuksessa käsitellään kolmea erityistä tavoitetta:

Tavoite 1: Testaa hypoteesi, jonka mukaan terveillä miehillä on vähäisempi aivoverisuonten laajeneminen terveisiin naisiin verrattuna huolimatta siitä, että verisuonten laajeneminen on samanlaista kuin hyperkapnia.

• Tavoite 1A: Verisuonten laajentuminen hypoksiaan on huomattavasti vähäisempää miehillä, enemmän etuaivojen alueilla.
• Tavoite 1B: Vasodilaatio hyperkapniaan on samanlaista sukupuolten välillä.

Tavoite 2: Testaa hypoteesia, että COX:n tai NOS:n akuutti esto vähentää sukupuolten välisiä eroja hypoksiavälitteisessä aivoverisuonten laajenemisessa.

• Tavoite 2A: COX välittää verisuonten laajentumista pääasiassa naisilla.
• Tavoite 2B: NOS välittää verisuonten laajenemista enemmän naisilla kuin miehillä.

Tavoite 3: Testaa hypoteesia, että sukupuolisteroidien manipulointi voi poistaa tai suurentaa sukupuolierot verisuonten laajentumisessa.

• Tavoite 3A: Sukupuolisteroidien lyhytaikainen tukahduttaminen poistaa sukupuolierot levossa ja hypoksisessa CBF:ssä, koska naisilla COX- ja NOS-välitteinen vasodilataatio vähenee enemmän kuin miehillä.
• Tavoite 3B: Lyhytaikainen täydentäminen ilman vastustamatonta testosteronia miehillä lisää sukupuolten välisiä eroja edistämällä COX-vasokonstriktiota (TXA2) ja irrotettua NOS-vasokonstriktiota.
• Tavoite 3C: Lyhytaikainen täydennys estradiolia vastaan ​​naisilla lisää sukupuolten välisiä eroja lisääntyneen NOS- ja COX-vasodilataatiolla.