Menneskelig cerebral blodgennemstrømning (Gas Challenge)

Cerebrovaskulær sygdom er den tredje førende dræber i USA og bidrager til nedsat livskvalitet og øget langtidsplejeudgifter. Risikoen for cerebrovaskulær sygdom er omvendt forbundet med hvilende cerebral blodgennemstrømning (CBF). Mænd udviser en lavere hvilende CBF og har dobbelt så stor risiko for cerebrovaskulær sygdom sammenlignet med præmenopausale kvinder. Cerebrale kars evne til at reagere på udfordringer er også omvendt relateret til sygdomsrisiko og kan være nyttig til at identificere risikopatienter præklinisk. Disse undersøgelser er dog ofte forvirrede af aldring og/eller komorbiditeter, og foreningerne giver ringe indsigt i fysiologiske mekanismer, der er ansvarlige for seksuelt dimorf cerebrovaskulær sygdomsrisiko. Omvendt bruger dyreforsøg suprafysiologiske niveauer af hormonbehandling i primært unge dyr, hvilket begrænser den translationelle relevans af dyre-CBF-mekanismer. Mens der er generel enighed om, at østrogen er beskyttende hos raske voksne, er den grundlæggende indvirkning af køn og fysiologiske udsving i kønshormoner på mekanismer for CBF-kontrol stadig uklar.

Det overordnede mål med dette forskningsprogram er at undersøge de mekanismer, der aktivt styrer cerebral blodgennemstrømning (CBF) hos mennesker, især hvordan mænd og kvinder adskiller sig i kontrolmekanismer på regional basis i hele hjernecirkulationen. Efterforskerne foreslår at studere CBF-kontrolmekanismer hos raske yngre (18-40 år) voksne mænd og kvinder. Den overordnede hypotese er, at kvindelige køns- og kønshormoner bidrager til større stress-inducerede stigninger i CBF på grund af større prostanoid (COX) og nitrogenoxid (NOS) udvidelse.

En vigtig teknologisk innovation i dette forslag stammer fra multi-mode, høj opløsning, flowfølsom MR til at kvantificere CBF på makrovaskulære og mikrovaskulære niveauer, i hvile og som reaktion på miljømæssige udfordringer (stresstest for hjernen). Derudover giver forskningsdesignet mulighed for kvantificering af kønsforskelle i to vaskulære kontrolmekanismer på tværs af alle hjerneregioner. Foreløbige data viser: hypoxisk cerebral vasodilatation er 60-100 % højere hos kvinder sammenlignet med mænd, COX-hæmning reducerer dilatation hos kvinder, men ikke mænd, NOS-hæmning reducerer vasodilatation mere hos kvinder. Disse koncepter vil blive testet i mål 1-2 af bevillingen i dette nuværende forslag, dækket i fase 1 ved hjælp af teknisk innovative MRI og farmakologiske værktøjer til at teste potentielle kønsspecifikke mekanismer for CBF-kontrol. Den konceptuelle innovation er planlagt i bevillingens mål 3 (eller fase 2). Deltagerne skal gennemføre fase 1-studier for at fortsætte til fase 2. Studieprocedurer i fase 1 og 2 er identiske, men vi udfører dem to gange: én gang i forbindelse med kønshormonundertrykkelse og en anden gang under en enkelt hormonudskiftning (under suppression). , for at studere den uafhængige indvirkning af testosteron (mænd) og østrogen (kvinder) på CBF kontrolmekanismer.

Væsentlige foreløbige resultater understøtter disse hypoteser, og integrerede fysiologiske, farmakologiske og MR-tilgange er tilgængelige til at teste dem. Denne state-of-the-art tilgang vil give hidtil uopnåelig indsigt i ikke kun at opretholde basal CBF, men aktivt kontrollere det under fysiologiske krav om øget flow. Disse nye, højopløselige, regionalt specifikke, kønsspecifikke og mekanismespecifikke fund vil tjene som en vidensplatform til at designe kønsspecifikke CBF-undersøgelser i højrisiko-sygdomspopulationer (f. diabetes, hypertension, Alzheimers), som udviser stærk kønsspecifik ætiologi og vigtige vaskulære bidrag.

Tre specifikke mål vil blive behandlet i denne undersøgelse:

Mål 1: Test hypotesen om, at raske mænd udviser reduceret cerebral vasodilatation sammenlignet med raske kvinder på trods af, at de udviser lignende vasodilatation som hypercapni.

• Mål 1A: Vasodilatation til hypoxi vil være markant lavere hos mænd, mere i forreste hjerneområder.
• Mål 1B: Vasodilatation til hyperkapni vil være ens mellem kønnene.

Mål 2: Test hypotesen om, at akut hæmning af COX eller NOS vil reducere kønsforskelle ved hypoxi-medieret cerebral vasodilatation.

• Mål 2A: COX medierer vasodilatation primært hos kvinder.
• Mål 2B: NOS medierer vasodilatation mere hos kvinder end hos mænd.

Mål 3: Test hypotesen om, at manipulation af kønssteroider kan afskaffe eller forstørre kønsforskelle i vasodilatation.

• Mål 3A: Kortvarig suppression af kønssteroider vil afskaffe kønsforskelle i hvilende og hypoksisk CBF via større tab af COX- og NOS-medieret vasodilatation hos kvinder end hos mænd.
• Mål 3B: Kortvarig tilskud af uopponeret testosteron hos mænd vil forstørre kønsforskelle ved at drive COX vasokonstriktion (TXA2) og ukoblet NOS vasokonstriktion.
• Mål 3C: Kortvarig tilskud af uopponeret østradiol hos kvinder vil forstørre kønsforskelle via øget NOS og COX vasodilatation.