Regulação do Fluxo Sanguíneo Cerebral Humano (Gas Challenge)

A doença cerebrovascular é a terceira principal causa de morte nos EUA e contribui para a diminuição da qualidade de vida e aumento dos gastos com cuidados de longo prazo. O risco de doença cerebrovascular está inversamente associado ao fluxo sanguíneo cerebral (FSC) em repouso. Os homens exibem um FSC de repouso mais baixo e têm o dobro do risco de doença cerebrovascular quando comparados às mulheres na pré-menopausa. A capacidade dos vasos cerebrais de responder a desafios também está inversamente relacionada ao risco de doença e pode ser útil na identificação pré-clínica de pacientes em risco. No entanto, esses estudos são frequentemente confundidos pelo envelhecimento e/ou comorbidades, e as associações fornecem poucos insights sobre os mecanismos fisiológicos responsáveis ​​pelo risco de doença cerebrovascular sexualmente dimórfica. Por outro lado, estudos em animais usam níveis suprafisiológicos de tratamento hormonal principalmente em animais jovens, o que limita a relevância translacional dos mecanismos CBF animais. Embora haja um consenso geral de que o estrogênio é protetor em adultos saudáveis, o impacto básico do sexo e as flutuações fisiológicas nos hormônios sexuais nos mecanismos de controle do FSC ainda não estão claros.

O objetivo geral deste programa de pesquisa é investigar os mecanismos que controlam ativamente o fluxo sanguíneo cerebral (CBF) em humanos, particularmente como homens e mulheres diferem nos mecanismos de controle regionalmente em toda a circulação cerebral. Os pesquisadores se propõem a estudar os mecanismos de controle do CBF em homens e mulheres adultos jovens e saudáveis ​​(18-40 anos). A hipótese geral é que o sexo feminino e os hormônios sexuais contribuem para maiores aumentos induzidos pelo estresse no FSC, devido à maior dilatação dos prostanóides (COX) e do óxido nítrico (NOS).

Uma inovação tecnológica chave desta proposta deriva da ressonância magnética multimodo, de alta resolução e sensível ao fluxo para quantificar o CBF em níveis macrovasculares e microvasculares, em repouso e em resposta a desafios ambientais (teste de estresse para o cérebro). Além disso, o projeto de pesquisa permite a quantificação das diferenças sexuais em dois mecanismos de controle vascular em todas as regiões do cérebro. Dados preliminares demonstram: a vasodilatação cerebral hipóxica é 60-100% maior nas mulheres em comparação aos homens, a inibição da COX reduz a dilatação nas mulheres, mas não nos homens, a inibição da NOS reduz mais a vasodilatação nas mulheres. Esses conceitos serão testados nos Objetivos 1-2 da concessão nesta proposta atual, cobertos na Fase 1 usando ressonância magnética técnica inovadora e ferramentas farmacológicas para testar possíveis mecanismos específicos do sexo de controle do CBF. A inovação conceitual está prevista no Objetivo 3 da doação (ou Fase 2). Os participantes devem concluir os estudos da Fase 1 para continuar na Fase 2. Os procedimentos do estudo na Fase 1 e 2 são idênticos, mas nós os conduzimos duas vezes: uma vez no contexto da supressão de hormônios sexuais e uma segunda vez durante uma única reposição hormonal (durante a supressão) , para estudar o impacto independente da testosterona (homens) e do estrogênio (mulheres) nos mecanismos de controle do CBF.

Descobertas preliminares substanciais suportam essas hipóteses, e abordagens fisiológicas, farmacológicas e de ressonância magnética integradas estão disponíveis para testá-las. Essa abordagem de última geração produzirá uma percepção anteriormente inatingível não apenas para manter o CBF basal, mas também para controlá-lo ativamente durante as demandas fisiológicas de aumento do fluxo. Esses achados novos, de alta resolução, regionalmente específicos, específicos do sexo e específicos do mecanismo servirão como uma plataforma de conhecimento para projetar estudos de CBF específicos do sexo em populações de doenças de alto risco (por exemplo, diabetes, hipertensão, Alzheimer) que exibem forte etiologia específica do sexo e importantes contribuições vasculares.

Três Objetivos Específicos serão abordados neste estudo:

Objetivo 1: Testar a hipótese de que homens saudáveis ​​exibem vasodilatação cerebral reduzida em comparação com mulheres saudáveis, apesar de exibirem vasodilatação semelhante à hipercapnia.

• Objetivo 1A: A vasodilatação para hipóxia será marcadamente menor em homens, mais ainda nas regiões anteriores do cérebro.
• Objetivo 1B: A vasodilatação para hipercapnia será semelhante entre os sexos.

Objetivo 2: Testar a hipótese de que a inibição aguda de COX ou NOS reduzirá as diferenças sexuais na vasodilatação cerebral mediada por hipóxia.

• Objetivo 2A: COX-media a vasodilatação principalmente em mulheres.
• Objetivo 2B: NOS medeia a vasodilatação mais em mulheres do que em homens.

Objetivo 3: Testar a hipótese de que a manipulação de esteróides sexuais pode abolir ou aumentar as diferenças sexuais na vasodilatação.

• Objetivo 3A: A supressão a curto prazo de esteróides sexuais abolirá as diferenças sexuais no CBF em repouso e hipóxico por meio de maiores perdas de vasodilatação mediada por COX e NOS em mulheres do que em homens.
• Objetivo 3B: A suplementação a curto prazo de testosterona sem oposição em homens aumentará as diferenças sexuais ao conduzir a vasoconstrição da COX (TXA2) e a vasoconstrição desacoplada da NOS.
• Objetivo 3C: A suplementação de curto prazo de estradiol sem oposição em mulheres aumentará as diferenças sexuais por meio do aumento da vasodilatação de NOS e COX.