Regulace průtoku lidské mozkové krve (Gas Challenge)

Cerebrovaskulární onemocnění je třetím největším zabijákem v USA a přispívá ke snížení kvality života a zvýšení výdajů na dlouhodobou péči. Riziko cerebrovaskulárního onemocnění je nepřímo spojeno s klidovým průtokem krve mozkem (CBF). Muži vykazují nižší klidový CBF a mají dvojnásobné riziko cerebrovaskulárního onemocnění ve srovnání s premenopauzálními ženami. Schopnost mozkových cév reagovat na výzvy je také nepřímo úměrná riziku onemocnění a může být užitečná při předklinické identifikaci rizikových pacientů. Tyto studie jsou však často zaměňovány stárnutím a/nebo komorbiditami a asociace poskytují malý přehled o fyziologických mechanismech odpovědných za riziko sexuálně dimorfních cerebrovaskulárních onemocnění. Naopak studie na zvířatech používají suprafyziologické hladiny hormonální léčby u primárně mladých zvířat, což omezuje translační význam zvířecích mechanismů CBF. I když existuje všeobecná shoda, že estrogen je protektivní u zdravých dospělých, základní vliv sexu a fyziologické fluktuace pohlavních hormonů na mechanismy kontroly CBF zůstává nejasný.

Celkovým cílem tohoto výzkumného programu je prozkoumat mechanismy, které aktivně řídí cerebrální průtok krve (CBF) u lidí, zejména to, jak se muži a ženy liší v kontrolních mechanismech na regionální bázi v celém mozkovém oběhu. Výzkumníci navrhují studovat kontrolní mechanismy CBF u zdravých mladších (18-40 let) dospělých mužů a žen. Celková hypotéza je, že ženské pohlavní a pohlavní hormony přispívají k většímu nárůstu CBF vyvolanému stresem v důsledku větší dilatace prostanoidů (COX) a oxidu dusnatého (NOS).

Klíčová technologická inovace tohoto návrhu vychází z multimódové MRI s vysokým rozlišením a citlivého na průtok pro kvantifikaci CBF na makrovaskulární a mikrovaskulární úrovni, v klidu a v reakci na environmentální výzvy (zátěžový test mozku). Návrh výzkumu navíc umožňuje kvantifikaci rozdílů mezi pohlavími ve dvou vaskulárních kontrolních mechanismech napříč všemi oblastmi mozku. Předběžná data ukazují: hypoxická cerebrální vazodilatace je o 60–100 % vyšší u žen ve srovnání s muži, inhibice COX snižuje dilataci u žen, ale ne u mužů, inhibice NOS snižuje vazodilataci více u žen. Tyto koncepty budou testovány v cílech 1-2 grantu v tomto aktuálním návrhu, které jsou zahrnuty ve fázi 1, za použití technických inovativních MRI a farmakologických nástrojů k testování potenciálních pohlavně specifických mechanismů kontroly CBF. Koncepční inovace je plánována v cíli 3 grantu (resp. 2. fázi). Účastníci musí dokončit studie fáze 1, aby mohli pokračovat do fáze 2. Studijní postupy ve fázi 1 a 2 jsou totožné, ale provádíme je dvakrát: jednou v kontextu suprese pohlavních hormonů a podruhé během jednorázové hormonální substituce (během suprese) studovat nezávislý vliv testosteronu (muži) a estrogenu (ženy) na kontrolní mechanismy CBF.

Podstatné předběžné nálezy podporují tyto hypotézy a k jejich testování jsou k dispozici integrované fyziologické, farmakologické a MRI přístupy. Tento nejmodernější přístup přinese dříve nedosažitelný náhled nejen na udržení bazálního CBF, ale také na jeho aktivní kontrolu během fyziologických požadavků na zvýšený průtok. Tyto nové nálezy s vysokým rozlišením, regionálně specifické, pohlavně specifické a specifické pro mechanismus budou sloužit jako znalostní platforma pro navrhování pohlavně specifických studií CBF u vysoce rizikových populací onemocnění (např. diabetes, hypertenze, Alzheimerova choroba), které vykazují silnou pohlavně specifickou etiologii a důležité vaskulární příspěvky.

Tato studie se bude zabývat třemi konkrétními cíli:

Cíl 1: Otestovat hypotézu, že zdraví muži vykazují sníženou cerebrální vazodilataci ve srovnání se zdravými ženami, přestože vykazují podobnou vazodilataci jako hyperkapnie.

• Cíl 1A: Vazodilatace až hypoxie bude výrazně nižší u mužů, více v předních oblastech mozku.
• Cíl 1B: Vazodilatace až hyperkapnie bude u pohlaví podobná.

Cíl 2: Otestovat hypotézu, že akutní inhibice COX nebo NOS sníží rozdíly mezi pohlavími v hypoxií zprostředkované cerebrální vazodilataci.

• Cíl 2A: COX zprostředkovává vazodilataci především u žen.
• Cíl 2B: NOS zprostředkovává vazodilataci více u žen než u mužů.

Cíl 3: Otestovat hypotézu, že manipulace s pohlavními steroidy může zrušit nebo zvětšit rozdíly mezi pohlavími v vazodilataci.

• Cíl 3A: Krátkodobá suprese pohlavních steroidů odstraní rozdíly mezi pohlavími v klidovém a hypoxickém CBF prostřednictvím větších ztrát vazodilatace zprostředkované COX a NOS u žen než u mužů.
• Cíl 3B: Krátkodobá suplementace neoponovaného testosteronu u mužů zvětší rozdíly mezi pohlavími tím, že podpoří vazokonstrikci COX (TXA2) a nespřaženou vazokonstrikci NOS.
• Cíl 3C: Krátkodobá suplementace neoponovaného estradiolu u žen zvětší rozdíly mezi pohlavími prostřednictvím zvýšené vazodilatace NOS a COX.