Regulación del flujo sanguíneo cerebral humano (Gas Challenge)

La enfermedad cerebrovascular es la tercera causa de muerte en los EE. UU. y contribuye a la disminución de la calidad de vida y al aumento del gasto en atención a largo plazo. El riesgo de enfermedad cerebrovascular está inversamente asociado con el flujo sanguíneo cerebral en reposo (FSC). Los hombres exhiben un CBF en reposo más bajo y tienen el doble de riesgo de enfermedad cerebrovascular en comparación con las mujeres premenopáusicas. La capacidad de los vasos cerebrales para responder a los desafíos también está inversamente relacionada con el riesgo de enfermedad y puede ser útil en la identificación preclínica de pacientes en riesgo. Sin embargo, estos estudios a menudo se confunden por el envejecimiento y/o las comorbilidades, y las asociaciones brindan poca información sobre los mecanismos fisiológicos responsables del riesgo de enfermedad cerebrovascular con dimorfismo sexual. Por el contrario, los estudios en animales utilizan niveles suprafisiológicos de tratamiento hormonal principalmente en animales jóvenes, lo que limita la relevancia traslacional de los mecanismos de CBF en animales. Si bien existe un acuerdo general de que el estrógeno es protector en adultos sanos, el impacto básico del sexo y las fluctuaciones fisiológicas en las hormonas sexuales sobre los mecanismos de control del FSC sigue sin estar claro.

El objetivo general de este programa de investigación es investigar los mecanismos que controlan activamente el flujo sanguíneo cerebral (FSC) en humanos, en particular cómo hombres y mujeres difieren en los mecanismos de control a nivel regional a lo largo de la circulación cerebral. Los investigadores proponen estudiar los mecanismos de control del FSC en hombres y mujeres adultos sanos más jóvenes (18-40 años). La hipótesis general es que el sexo femenino y las hormonas sexuales contribuyen a mayores aumentos del CBF inducidos por el estrés, debido a una mayor dilatación de prostanoides (COX) y óxido nítrico (NOS).

Una innovación tecnológica clave de esta propuesta se deriva de la resonancia magnética multimodo, de alta resolución y sensible al flujo para cuantificar el CBF a niveles macrovasculares y microvasculares, en reposo y en respuesta a desafíos ambientales (prueba de estrés para el cerebro). Además, el diseño de la investigación permite la cuantificación de las diferencias sexuales en dos mecanismos de control vascular en todas las regiones del cerebro. Los datos preliminares demuestran: la vasodilatación cerebral hipóxica es 60-100% mayor en mujeres que en hombres, la inhibición de COX reduce la dilatación en mujeres pero no en hombres, la inhibición de NOS reduce más la vasodilatación en mujeres. Esos conceptos se probarán en los Objetivos 1 y 2 de la subvención en esta propuesta actual, cubiertos en la Fase 1 utilizando técnicas innovadoras de resonancia magnética y herramientas farmacológicas para probar los posibles mecanismos específicos del sexo para el control del CBF. La innovación conceptual está prevista en el Objetivo 3 de la subvención (o Fase 2). Los participantes deben completar los estudios de Fase 1 para continuar con la Fase 2. Los procedimientos de estudio en las Fases 1 y 2 son idénticos, pero los realizamos dos veces: una vez en el contexto de la supresión de hormonas sexuales y la segunda vez durante un reemplazo hormonal único (durante la supresión) , para estudiar el impacto independiente de la testosterona (hombres) y el estrógeno (mujeres) en los mecanismos de control del FSC.

Hallazgos preliminares sustanciales respaldan estas hipótesis, y se dispone de enfoques fisiológicos, farmacológicos y de MRI integrados para probarlos. Este enfoque de última generación brindará información antes inalcanzable no solo sobre el mantenimiento del FSC basal, sino también sobre el control activo durante las demandas fisiológicas de aumento del flujo. Estos hallazgos novedosos, de alta resolución, específicos de la región, del sexo y del mecanismo servirán como plataforma de conocimiento para diseñar estudios de CBF específicos del sexo en poblaciones de enfermedades de alto riesgo (p. diabetes, hipertensión, Alzheimer) que exhiben una fuerte etiología específica del sexo y contribuciones vasculares importantes.

En este estudio se abordarán tres objetivos específicos:

Objetivo 1: Probar la hipótesis de que los hombres sanos exhiben una vasodilatación cerebral reducida en comparación con las mujeres sanas a pesar de exhibir una vasodilatación similar a la hipercapnia.

• Objetivo 1A: la vasodilatación a la hipoxia será notablemente menor en los hombres, más aún en las regiones cerebrales anteriores.
• Objetivo 1B: La vasodilatación a hipercapnia será similar entre sexos.

Objetivo 2: Probar la hipótesis de que la inhibición aguda de COX o NOS reducirá las diferencias de sexo en la vasodilatación cerebral mediada por hipoxia.

• Objetivo 2A: la COX media la vasodilatación principalmente en las mujeres.
• Objetivo 2B: NOS media la vasodilatación más en mujeres que en hombres.

Objetivo 3: Probar la hipótesis de que la manipulación de esteroides sexuales puede abolir o magnificar las diferencias sexuales en la vasodilatación.

• Objetivo 3A: La supresión a corto plazo de los esteroides sexuales eliminará las diferencias sexuales en el FSC hipóxico y en reposo a través de mayores pérdidas de vasodilatación mediada por COX y NOS en mujeres que en hombres.
• Objetivo 3B: la suplementación a corto plazo de testosterona sin oposición en hombres magnificará las diferencias sexuales al impulsar la vasoconstricción COX (TXA2) y la vasoconstricción NOS desacoplada.
• Objetivo 3C: la suplementación a corto plazo de estradiol sin oposición en mujeres magnificará las diferencias sexuales a través de una mayor vasodilatación de NOS y COX.