Regulacja przepływu krwi w mózgu człowieka (Gas Challenge)

Choroba naczyniowo-mózgowa jest trzecim najczęstszym zabójcą w Stanach Zjednoczonych i przyczynia się do obniżenia jakości życia oraz zwiększenia wydatków na opiekę długoterminową. Ryzyko choroby naczyniowo-mózgowej jest odwrotnie proporcjonalne do spoczynkowego mózgowego przepływu krwi (CBF). Mężczyźni wykazują niższy spoczynkowy CBF i mają dwukrotnie większe ryzyko chorób naczyń mózgowych w porównaniu z kobietami przed menopauzą. Zdolność naczyń mózgowych do reagowania na wyzwania jest również odwrotnie proporcjonalna do ryzyka choroby i może być przydatna w przedklinicznej identyfikacji pacjentów z grupy ryzyka. Jednak badania te są często mylone przez starzenie się i / lub choroby współistniejące, a powiązania dają niewielki wgląd w mechanizmy fizjologiczne odpowiedzialne za ryzyko choroby naczyń mózgowych z dymorfizmem płciowym. I odwrotnie, badania na zwierzętach wykorzystują ponadfizjologiczne poziomy leczenia hormonalnego głównie u młodych zwierząt, co ogranicza translacyjne znaczenie zwierzęcych mechanizmów CBF. Chociaż panuje powszechna zgoda co do tego, że estrogen działa ochronnie u zdrowych osób dorosłych, podstawowy wpływ płci i fizjologicznych wahań hormonów płciowych na mechanizmy kontroli CBF pozostaje niejasny.

Ogólnym celem tego programu badawczego jest zbadanie mechanizmów, które aktywnie kontrolują mózgowy przepływ krwi (CBF) u ludzi, w szczególności różnic między mężczyznami i kobietami w mechanizmach kontrolnych w całym krążeniu mózgowym. Badacze proponują zbadanie mechanizmów kontroli CBF u zdrowych młodszych (18-40 lat) dorosłych mężczyzn i kobiet. Ogólna hipoteza jest taka, że ​​żeńskie hormony płciowe i hormony płciowe przyczyniają się do większego wywołanego stresem wzrostu CBF, ze względu na większe rozszerzenie prostanoidów (COX) i tlenku azotu (NOS).

Kluczowa innowacja technologiczna tej propozycji wywodzi się z wielomodowego, czułego na przepływ MRI o wysokiej rozdzielczości w celu ilościowego określenia CBF na poziomie makronaczyniowym i mikronaczyniowym, w spoczynku oraz w odpowiedzi na wyzwania środowiskowe (test warunków skrajnych dla mózgu). Ponadto projekt badania pozwala na ilościowe określenie różnic między płciami w dwóch mechanizmach kontroli naczyń we wszystkich regionach mózgu. Wstępne dane pokazują: rozszerzenie naczyń mózgowych w wyniku niedotlenienia jest o 60-100% większe u kobiet w porównaniu z mężczyznami, hamowanie COX zmniejsza rozszerzenie u kobiet, ale nie u mężczyzn, hamowanie NOS bardziej zmniejsza rozszerzenie naczyń u kobiet. Koncepcje te zostaną przetestowane w ramach celów 1-2 grantu w niniejszym wniosku, objętych fazą 1 przy użyciu innowacyjnych technicznych narzędzi MRI i narzędzi farmakologicznych w celu przetestowania potencjalnych specyficznych dla płci mechanizmów kontroli CBF. Innowacja koncepcyjna planowana jest w Celu 3 dotacji (lub Fazie 2). Uczestnicy muszą ukończyć badania fazy 1, aby przejść do fazy 2. Procedury badań w fazie 1 i 2 są identyczne, ale przeprowadzamy je dwukrotnie: raz w kontekście supresji hormonów płciowych i drugi raz podczas jednorazowej wymiany hormonalnej (podczas supresji) , aby zbadać niezależny wpływ testosteronu (mężczyźni) i estrogenu (kobiety) na mechanizmy kontroli CBF.

Istotne wstępne wyniki potwierdzają te hipotezy, a do ich przetestowania dostępne są zintegrowane podejścia fizjologiczne, farmakologiczne i MRI. To najnowocześniejsze podejście zapewni wcześniej nieosiągalny wgląd nie tylko w utrzymanie podstawowego CBF, ale także w aktywne kontrolowanie go podczas fizjologicznych potrzeb zwiększonego przepływu. Te nowatorskie, wysokiej rozdzielczości, specyficzne dla regionu, płci i mechanizmu odkrycia posłużą jako platforma wiedzy do projektowania badań CBF specyficznych dla płci w populacjach chorób wysokiego ryzyka (np. cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, choroba Alzheimera), które wykazują silną etiologię specyficzną dla płci i ważny wkład naczyniowy.

W niniejszym opracowaniu zostaną omówione trzy cele szczegółowe:

Cel 1: Zweryfikuj hipotezę, że zdrowi mężczyźni wykazują zmniejszone rozszerzenie naczyń mózgowych w porównaniu ze zdrowymi kobietami, pomimo wykazywania podobnego rozszerzenia naczyń do hiperkapnii.

• Cel 1A: Rozszerzenie naczyń do niedotlenienia będzie znacznie niższe u mężczyzn, bardziej w przednich obszarach mózgu.
• Cel 1B: Rozszerzenie naczyń do hiperkapnii będzie podobne u obu płci.

Cel 2: Zweryfikuj hipotezę, że ostre zahamowanie COX lub NOS zmniejszy różnice między płciami w rozszerzeniu naczyń mózgowych za pośrednictwem niedotlenienia.

• Cel 2A: COX pośredniczy w rozszerzaniu naczyń krwionośnych głównie u kobiet.
• Cel 2B: NOS pośredniczy w rozszerzaniu naczyń częściej u kobiet niż u mężczyzn.

Cel 3: Zweryfikuj hipotezę, że manipulowanie sterydami płciowymi może znieść lub zwiększyć różnice płciowe w rozszerzaniu naczyń.

• Cel 3A: Krótkoterminowa supresja steroidów płciowych zniesie różnice między płciami w spoczynkowym i niedotlenionym CBF poprzez większe straty rozszerzenia naczyń, w którym pośredniczy COX i NOS, u kobiet niż u mężczyzn.
• Cel 3B: Krótkoterminowa suplementacja niezrównoważonego testosteronu u mężczyzn zwiększy różnice między płciami poprzez zwiększenie skurczu naczyń COX (TXA2) i niezwiązanego skurczu naczyń NOS.
• Cel 3C: Krótkoterminowa suplementacja nieprzeciwstawianego estradiolu u kobiet zwiększy różnice między płciami poprzez zwiększone rozszerzenie naczyń NOS i COX.