Mänskligt cerebralt blodflödesreglering (Gas Challenge)

Cerebrovaskulär sjukdom är den tredje ledande mördaren i USA och bidrar till minskad livskvalitet och ökade utgifter för långtidsvård. Risken för cerebrovaskulär sjukdom är omvänt förknippad med vilande cerebralt blodflöde (CBF). Män uppvisar en lägre vilande CBF och har dubbelt så stor risk för cerebrovaskulär sjukdom jämfört med premenopausala kvinnor. Cerebrala kärlens förmåga att svara på utmaningar är också omvänt relaterad till sjukdomsrisken och kan vara användbar för att identifiera riskpatienter prekliniskt. Dessa studier förvirras dock ofta av åldrande och/eller samsjukligheter, och associationerna ger liten insikt i fysiologiska mekanismer som är ansvariga för risken för sexuellt dimorfa cerebrovaskulär sjukdom. Omvänt använder djurstudier suprafysiologiska nivåer av hormonbehandling i främst unga djur, vilket begränsar den translationella relevansen av djur-CBF-mekanismer. Även om det råder allmän enighet om att östrogen är skyddande hos friska vuxna, är den grundläggande inverkan av kön, och fysiologiska fluktuationer i könshormoner, på mekanismerna för CBF-kontroll fortfarande oklara.

Det övergripande målet för detta forskningsprogram är att undersöka de mekanismer som aktivt styr cerebralt blodflöde (CBF) hos människor, särskilt hur män och kvinnor skiljer sig åt i kontrollmekanismer på regional basis i hjärncirkulationen. Utredarna föreslår att man studerar CBF-kontrollmekanismer hos friska yngre (18-40 år) vuxna män och kvinnor. Den övergripande hypotesen är att kvinnliga köns- och könshormoner bidrar till större stressinducerade ökningar av CBF, på grund av större utvidgning av prostanoid (COX) och kväveoxid (NOS).

En viktig teknisk innovation i detta förslag härrör från multi-mode, högupplöst, flödeskänslig MRI för att kvantifiera CBF på makrovaskulära och mikrovaskulära nivåer, i vila och som svar på miljöutmaningar (stresstest för hjärnan). Dessutom möjliggör forskningsdesignen kvantifiering av könsskillnader i två vaskulära kontrollmekanismer över alla hjärnregioner. Preliminära data visar: hypoxisk cerebral vasodilatation är 60-100 % högre hos kvinnor jämfört med män, COX-hämning minskar dilatation hos kvinnor men inte män, NOS-hämning minskar vasodilatation mer hos kvinnor. Dessa koncept kommer att testas i mål 1-2 av bidraget i detta nuvarande förslag, som täcks i fas 1 med hjälp av tekniskt innovativa MRI och farmakologiska verktyg för att testa potentiella könsspecifika mekanismer för CBF-kontroll. Den konceptuella innovationen planeras i anslagets mål 3 (eller fas 2). Deltagarna måste slutföra fas 1-studier för att fortsätta till fas 2. Studieprocedurerna i fas 1 och 2 är identiska, men vi genomför dem två gånger: en gång i samband med könshormondämpning och en andra gång under en enstaka hormonersättning (under suppression) , för att studera den oberoende inverkan av testosteron (män) och östrogen (kvinnor) på CBF-kontrollmekanismer.

Betydande preliminära fynd stöder dessa hypoteser, och integrerade fysiologiska, farmakologiska och MRT-metoder finns tillgängliga för att testa dem. Detta toppmoderna tillvägagångssätt kommer att ge tidigare ouppnåeliga insikter i att inte bara bibehålla basal CBF, utan aktivt kontrollera den under fysiologiska krav på ökat flöde. Dessa nya, högupplösta, regionalt specifika, könsspecifika och mekanismspecifika fynd kommer att fungera som en kunskapsplattform för att utforma könsspecifika CBF-studier i högrisksjukdomspopulationer (t. diabetes, högt blodtryck, Alzheimers) som uppvisar stark könsspecifik etiologi och viktiga vaskulära bidrag.

Tre specifika mål kommer att behandlas i denna studie:

Syfte 1: Testa hypotesen att friska män uppvisar minskad cerebral vasodilatation jämfört med friska kvinnor trots att de uppvisar liknande vasodilatation som hyperkapni.

• Syfte 1A: Vasodilatation till hypoxi kommer att vara markant lägre hos män, mer så i främre hjärnregioner.
• Syfte 1B: Vasodilatation till hyperkapni kommer att vara liknande mellan könen.

Syfte 2: Testa hypotesen att akut hämning av COX eller NOS kommer att minska könsskillnaderna vid hypoxi-medierad cerebral vasodilatation.

• Syfte 2A: COX förmedlar vasodilatation främst hos kvinnor.
• Syfte 2B: NOS förmedlar vasodilatation mer hos kvinnor än hos män.

Syfte 3: Testa hypotesen att manipulering av könssteroider kan avskaffa eller förstärka könsskillnaderna vid vasodilatation.

• Syfte 3A: Kortvarig suppression av könssteroider kommer att avskaffa könsskillnader i vilande och hypoxisk CBF via större förluster av COX- och NOS-medierad vasodilatation hos kvinnor än hos män.
• Syfte 3B: Kortvarig tillskott av testosteron utan motverkan hos män kommer att förstärka könsskillnaderna genom att driva COX-kärlsammandragning (TXA2) och frikopplad NOS-kärlsammandragning.
• Syfte 3C: Kortvarig tillskott av östradiol utan motverkan hos kvinnor kommer att förstärka könsskillnaderna via ökad NOS och COX vasodilatation.