Regeling van de menselijke cerebrale bloedstroom (Gas Challenge)

Cerebrovasculaire ziekte is de op twee na grootste doodsoorzaak in de VS en draagt ​​bij aan een verminderde kwaliteit van leven en hogere uitgaven voor langdurige zorg. Het risico op cerebrovasculaire aandoeningen is omgekeerd evenredig met de rustende cerebrale bloedstroom (CBF). Mannen vertonen een lagere CBF in rust en hebben twee keer zoveel risico op cerebrovasculaire aandoeningen in vergelijking met premenopauzale vrouwen. Het vermogen van cerebrale vaten om te reageren op uitdagingen is ook omgekeerd evenredig met het ziekterisico en kan nuttig zijn bij het preklinisch identificeren van risicopatiënten. Deze onderzoeken worden echter vaak verward door veroudering en/of comorbiditeiten, en de associaties geven weinig inzicht in de fysiologische mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het risico op seksueel dimorfe cerebrovasculaire aandoeningen. Omgekeerd gebruiken dierstudies suprafysiologische niveaus van hormoonbehandeling bij voornamelijk jonge dieren, wat de translationele relevantie van CBF-mechanismen bij dieren beperkt. Hoewel er algemene overeenstemming bestaat dat oestrogeen beschermend is bij gezonde volwassenen, blijft de fundamentele impact van seks en fysiologische fluctuaties in geslachtshormonen op mechanismen van CBF-controle onduidelijk.

Het algemene doel van dit onderzoeksprogramma is het onderzoeken van de mechanismen die actief de cerebrale bloedstroom (CBF) bij mensen regelen, met name hoe mannen en vrouwen verschillen in controlemechanismen op regionale basis in de hersencirculatie. De onderzoekers stellen voor om CBF-controlemechanismen te bestuderen bij gezonde jongere (18-40 jaar) volwassen mannen en vrouwen. De algemene hypothese is dat vrouwelijk geslacht en geslachtshormonen bijdragen aan een grotere door stress veroorzaakte toename van CBF, als gevolg van grotere prostanoïde (COX) en stikstofmonoxide (NOS) dilatatie.

Een belangrijke technologische innovatie van dit voorstel vloeit voort uit multi-mode, hoge resolutie, stroomgevoelige MRI om CBF te kwantificeren op macrovasculaire en microvasculaire niveaus, in rust en als reactie op omgevingsuitdagingen (stresstest voor de hersenen). Bovendien maakt het onderzoeksontwerp het mogelijk om sekseverschillen te kwantificeren in twee vasculaire controlemechanismen in alle hersengebieden. Voorlopige gegevens tonen aan: hypoxische cerebrale vasodilatatie is 60-100% hoger bij vrouwen in vergelijking met mannen, COX-remming vermindert dilatatie bij vrouwen maar niet bij mannen, NOS-remming vermindert vasodilatatie meer bij vrouwen. Die concepten zullen worden getest in doelstellingen 1-2 van de subsidie ​​in dit huidige voorstel, behandeld in fase 1 met behulp van technisch innovatieve MRI en farmacologische hulpmiddelen om potentiële geslachtsspecifieke mechanismen van CBF-controle te testen. De conceptuele innovatie is gepland in Doel 3 van de subsidie ​​(of Fase 2). Deelnemers moeten fase 1-onderzoeken voltooien om door te gaan naar fase 2. Onderzoeksprocedures in fase 1 en 2 zijn identiek, maar we voeren ze twee keer uit: een keer in het kader van geslachtshormoononderdrukking en een tweede keer tijdens een enkele hormoonvervanging (tijdens onderdrukking) , om de onafhankelijke impact van testosteron (mannen) en oestrogeen (vrouwen) op CBF-controlemechanismen te bestuderen.

Aanzienlijke voorlopige bevindingen ondersteunen deze hypothesen en er zijn geïntegreerde fysiologische, farmacologische en MRI-benaderingen beschikbaar om ze te testen. Deze state-of-the-art benadering zal voorheen onbereikbaar inzicht opleveren in niet alleen het handhaven van basale CBF, maar ook het actief beheersen ervan tijdens fysiologische eisen voor verhoogde flow. Deze nieuwe, hoge resolutie, regionaal-specifieke, sekse-specifieke en mechanisme-specifieke bevindingen zullen dienen als een kennisplatform voor het ontwerpen van sekse-specifieke CBF-onderzoeken in populaties met een hoog risico op ziekten (bijv. diabetes, hypertensie, de ziekte van Alzheimer) die een sterke geslachtsspecifieke etiologie en belangrijke vasculaire bijdragen vertonen.

In deze studie komen drie specifieke doelstellingen aan de orde:

Doel 1: Test de hypothese dat gezonde mannen een verminderde cerebrale vasodilatatie vertonen in vergelijking met gezonde vrouwen, ondanks een vergelijkbare vasodilatatie als hypercapnie.

• Doel 1A: Vasodilatatie tot hypoxie zal aanzienlijk lager zijn bij mannen, vooral in de voorste hersengebieden.
• Doel 1B: Vasodilatatie tot hypercapnie zal vergelijkbaar zijn tussen geslachten.

Doel 2: Test de hypothese dat acute remming van COX of NOS sekseverschillen in hypoxie-gemedieerde cerebrale vasodilatatie zal verminderen.

• Doel 2A: COX bemiddelt voornamelijk bij vrouwen bij vasodilatatie.
• Doel 2B: NOS bemiddelt vasodilatatie meer bij vrouwen dan bij mannen.

Doel 3: Test de hypothese dat het manipuleren van geslachtssteroïden sekseverschillen in vasodilatatie kan opheffen of vergroten.

• Doel 3A: Onderdrukking van geslachtshormonen op korte termijn zal geslachtsverschillen in rustende en hypoxische CBF opheffen via grotere verliezen van COX- en NOS-gemedieerde vasodilatatie bij vrouwen dan bij mannen.
• Doel 3B: Suppletie op korte termijn van ongehinderd testosteron bij mannen zal sekseverschillen vergroten door COX-vasoconstrictie (TXA2) en ontkoppelde NOS-vasoconstrictie te stimuleren.
• Doel 3C: Suppletie op korte termijn van ongehinderd oestradiol bij vrouwen zal de sekseverschillen vergroten via verhoogde NOS- en COX-vasodilatatie.