Régulation du flux sanguin cérébral humain (Gas Challenge)

Les maladies cérébrovasculaires sont la troisième cause de mortalité aux États-Unis et contribuent à la diminution de la qualité de vie et à l'augmentation des dépenses de soins de longue durée. Le risque de maladie cérébrovasculaire est inversement associé au débit sanguin cérébral (DSC) au repos. Les hommes présentent un CBF au repos plus faible et ont deux fois plus de risque de maladie cérébrovasculaire que les femmes préménopausées. La capacité des vaisseaux cérébraux à répondre aux défis est également inversement liée au risque de maladie et peut être utile pour identifier les patients à risque de manière préclinique. Cependant, ces études sont souvent confondues par le vieillissement et/ou les comorbidités, et les associations fournissent peu d'informations sur les mécanismes physiologiques responsables du risque de maladie cérébrovasculaire sexuellement dimorphe. À l'inverse, les études animales utilisent des niveaux supraphysiologiques de traitement hormonal chez les animaux principalement jeunes, ce qui limite la pertinence translationnelle des mécanismes animaux de CBF. Bien qu'il soit généralement admis que l'œstrogène est protecteur chez les adultes en bonne santé, l'impact fondamental du sexe et des fluctuations physiologiques des hormones sexuelles sur les mécanismes de contrôle du DSC reste incertain.

L'objectif global de ce programme de recherche est d'étudier les mécanismes qui contrôlent activement le flux sanguin cérébral (CBF) chez l'homme, en particulier comment les hommes et les femmes diffèrent dans les mécanismes de contrôle sur une base régionale tout au long de la circulation cérébrale. Les chercheurs proposent d'étudier les mécanismes de contrôle du CBF chez des hommes et des femmes adultes en bonne santé plus jeunes (18-40 ans). L'hypothèse générale est que le sexe féminin et les hormones sexuelles contribuent à des augmentations plus importantes du CBF induites par le stress, en raison d'une plus grande dilatation des prostanoïdes (COX) et de l'oxyde nitrique (NOS).

Une innovation technologique clé de cette proposition découle de l'IRM multimode, haute résolution et sensible au flux pour quantifier le DSC aux niveaux macrovasculaire et microvasculaire, au repos et en réponse aux défis environnementaux (test de stress pour le cerveau). De plus, la conception de la recherche permet de quantifier les différences entre les sexes dans deux mécanismes de contrôle vasculaire dans toutes les régions du cerveau. Les données préliminaires démontrent que la vasodilatation cérébrale hypoxique est de 60 à 100 % plus élevée chez les femmes que chez les hommes, l'inhibition de la COX réduit la dilatation chez les femmes mais pas chez les hommes, l'inhibition de la NOS réduit davantage la vasodilatation chez les femmes. Ces concepts seront testés dans les objectifs 1 et 2 de la subvention de cette proposition actuelle, couverts dans la phase 1 à l'aide d'outils techniques innovants d'IRM et de pharmacologie pour tester les mécanismes potentiels spécifiques au sexe du contrôle du CBF. L'innovation conceptuelle est prévue dans l'objectif 3 de la subvention (ou Phase 2). Les participants doivent terminer les études de phase 1 pour passer à la phase 2. Les procédures d'étude des phases 1 et 2 sont identiques, mais nous les menons deux fois : une fois dans le contexte de la suppression des hormones sexuelles et une seconde fois lors d'un remplacement hormonal unique (pendant la suppression) , pour étudier l'impact indépendant de la testostérone (hommes) et de l'œstrogène (femmes) sur les mécanismes de contrôle du DSC.

Des résultats préliminaires substantiels appuient ces hypothèses, et des approches physiologiques, pharmacologiques et IRM intégrées sont disponibles pour les tester. Cette approche de pointe donnera un aperçu auparavant inaccessible non seulement du maintien du DSC basal, mais également de son contrôle actif pendant les demandes physiologiques d'augmentation du débit. Ces découvertes nouvelles, à haute résolution, spécifiques à la région, au sexe et au mécanisme serviront de plate-forme de connaissances pour la conception d'études CBF spécifiques au sexe dans les populations à haut risque de maladie (par ex. diabète, hypertension, Alzheimer) qui présentent une forte étiologie spécifique au sexe et des contributions vasculaires importantes.

Trois objectifs spécifiques seront abordés dans cette étude :

Objectif 1 : tester l'hypothèse selon laquelle les hommes en bonne santé présentent une vasodilatation cérébrale réduite par rapport aux femmes en bonne santé malgré une vasodilatation similaire à l'hypercapnie.

• Objectif 1A : La vasodilatation menant à l'hypoxie sera nettement plus faible chez les hommes, plus encore dans les régions cérébrales antérieures.
• Objectif 1B : La vasodilatation à l'hypercapnie sera similaire entre les sexes.

Objectif 2 : tester l'hypothèse selon laquelle l'inhibition aiguë de la COX ou de la NOS réduira les différences entre les sexes dans la vasodilatation cérébrale induite par l'hypoxie.

• Objectif 2A : La COX médie la vasodilatation principalement chez les femmes.
• Objectif 2B : la NOS induit davantage la vasodilatation chez les femmes que chez les hommes.

Objectif 3 : Tester l'hypothèse selon laquelle la manipulation de stéroïdes sexuels peut abolir ou amplifier les différences sexuelles dans la vasodilatation.

• Objectif 3A : La suppression à court terme des stéroïdes sexuels abolira les différences entre les sexes dans le CBF au repos et hypoxique via des pertes plus importantes de vasodilatation médiée par la COX et la NOS chez les femmes que chez les hommes.
• Objectif 3B : La supplémentation à court terme de testostérone sans opposition chez les hommes amplifiera les différences entre les sexes en entraînant une vasoconstriction COX (TXA2) et une vasoconstriction NOS non couplée.
• Objectif 3C : La supplémentation à court terme d'œstradiol sans opposition chez les femmes amplifiera les différences entre les sexes via une vasodilatation accrue de la NOS et de la COX.