Regulation des menschlichen zerebralen Blutflusses (Gas Challenge)

Zerebrovaskuläre Erkrankungen sind die dritthäufigste Todesursache in den USA und tragen zu einer verminderten Lebensqualität und höheren Ausgaben für die Langzeitpflege bei. Das Risiko einer zerebrovaskulären Erkrankung ist umgekehrt mit dem zerebralen Blutfluss im Ruhezustand (CBF) assoziiert. Männer weisen im Vergleich zu prämenopausalen Frauen einen niedrigeren CBF im Ruhezustand auf und haben ein doppelt so hohes Risiko für zerebrovaskuläre Erkrankungen. Die Fähigkeit der Hirngefäße, auf Herausforderungen zu reagieren, steht auch in umgekehrter Beziehung zum Krankheitsrisiko und kann bei der präklinischen Identifizierung von Risikopatienten hilfreich sein. Diese Studien werden jedoch oft durch Alterung und/oder Komorbiditäten verfälscht, und die Assoziationen geben wenig Einblick in die physiologischen Mechanismen, die für das Risiko sexuell dimorpher zerebrovaskulärer Erkrankungen verantwortlich sind. Umgekehrt verwenden Tierstudien supraphysiologische Niveaus der Hormonbehandlung bei hauptsächlich jungen Tieren, was die translationale Relevanz von tierischen CBF-Mechanismen einschränkt. Während allgemein Einigkeit darüber besteht, dass Östrogen bei gesunden Erwachsenen eine schützende Wirkung hat, bleibt der grundlegende Einfluss des Geschlechts und physiologischer Schwankungen der Sexualhormone auf die Mechanismen der CBF-Kontrolle unklar.

Das übergeordnete Ziel dieses Forschungsprogramms ist es, die Mechanismen zu untersuchen, die den zerebralen Blutfluss (CBF) beim Menschen aktiv steuern, insbesondere, wie sich Männer und Frauen in den Kontrollmechanismen auf regionaler Basis im gesamten Gehirnkreislauf unterscheiden. Die Forscher schlagen vor, die CBF-Kontrollmechanismen bei gesunden jüngeren (18-40 Jahre) erwachsenen Männern und Frauen zu untersuchen. Die allgemeine Hypothese ist, dass weibliches Geschlecht und Sexualhormone aufgrund einer stärkeren Dilatation von Prostanoiden (COX) und Stickstoffmonoxid (NOS) zu größeren stressinduzierten Anstiegen der CBF beitragen.

Eine wichtige technologische Innovation dieses Vorschlags ergibt sich aus der hochauflösenden, flusssensitiven Multimode-MRT zur Quantifizierung von CBF auf makrovaskulärer und mikrovaskulärer Ebene, im Ruhezustand und als Reaktion auf Umweltbelastungen (Stresstest für das Gehirn). Darüber hinaus ermöglicht das Forschungsdesign die Quantifizierung von Geschlechtsunterschieden in zwei vaskulären Kontrollmechanismen über alle Gehirnregionen hinweg. Vorläufige Daten zeigen: Die hypoxische zerebrale Vasodilatation ist bei Frauen um 60-100 % höher als bei Männern, die COX-Hemmung reduziert die Dilatation bei Frauen, aber nicht bei Männern, die NOS-Hemmung reduziert die Vasodilatation stärker bei Frauen. Diese Konzepte werden in den Zielen 1-2 des Zuschusses in diesem aktuellen Vorschlag getestet, der in Phase 1 unter Verwendung von technisch innovativen MRI- und pharmakologischen Werkzeugen abgedeckt wird, um potenzielle geschlechtsspezifische Mechanismen der CBF-Kontrolle zu testen. Die konzeptionelle Neuerung ist in Ziel 3 der Förderung (bzw. Phase 2) vorgesehen. Die Teilnehmer müssen Phase-1-Studien abschließen, um mit Phase 2 fortfahren zu können. Die Studienverfahren in Phase 1 und 2 sind identisch, aber wir führen sie zweimal durch: einmal im Zusammenhang mit der Sexualhormonunterdrückung und ein zweites Mal während einer einzelnen Hormonsubstitution (während der Unterdrückung) , um den unabhängigen Einfluss von Testosteron (Männer) und Östrogen (Frauen) auf CBF-Kontrollmechanismen zu untersuchen.

Wesentliche vorläufige Ergebnisse stützen diese Hypothesen, und es stehen integrierte physiologische, pharmakologische und MRT-Ansätze zur Verfügung, um sie zu testen. Dieser hochmoderne Ansatz wird bisher unerreichte Einblicke in die Aufrechterhaltung nicht nur der Aufrechterhaltung des basalen CBF, sondern auch dessen aktive Kontrolle bei physiologischen Anforderungen nach erhöhtem Fluss liefern. Diese neuartigen, hochauflösenden, regionalspezifischen, geschlechtsspezifischen und mechanismusspezifischen Erkenntnisse werden als Wissensplattform dienen, um geschlechtsspezifische CBF-Studien in Populationen mit Hochrisikoerkrankungen (z. Diabetes, Bluthochdruck, Alzheimer), die eine starke geschlechtsspezifische Ätiologie und wichtige vaskuläre Beiträge aufweisen.

In dieser Studie werden drei spezifische Ziele angesprochen:

Ziel 1: Testen Sie die Hypothese, dass gesunde Männer im Vergleich zu gesunden Frauen eine reduzierte zerebrale Vasodilatation aufweisen, obwohl sie eine ähnliche Vasodilatation wie Hyperkapnie aufweisen.

• Ziel 1A: Vasodilatation bis Hypoxie wird bei Männern deutlich geringer sein, mehr noch in vorderen Hirnregionen.
• Ziel 1B: Vasodilatation bis Hyperkapnie wird zwischen den Geschlechtern ähnlich sein.

Ziel 2: Testen Sie die Hypothese, dass eine akute Hemmung von COX oder NOS Geschlechtsunterschiede bei der Hypoxie-vermittelten zerebralen Vasodilatation verringern wird.

• Ziel 2A: COX vermittelt Vasodilatation hauptsächlich bei Frauen.
• Ziel 2B: NOS vermittelt Vasodilatation mehr bei Frauen als bei Männern.

Ziel 3: Testen Sie die Hypothese, dass die Manipulation von Sexualsteroiden Geschlechtsunterschiede bei der Vasodilatation aufheben oder verstärken kann.

• Ziel 3A: Kurzfristige Unterdrückung von Sexualsteroiden wird Geschlechtsunterschiede in Ruhe- und hypoxischer CBF durch größere Verluste der COX- und NOS-vermittelten Vasodilatation bei Frauen als bei Männern aufheben.
• Ziel 3B: Eine kurzfristige Supplementierung von ungehindertem Testosteron bei Männern wird die Geschlechtsunterschiede vergrößern, indem sie die COX-Vasokonstriktion (TXA2) und die ungekoppelte NOS-Vasokonstriktion vorantreibt.
• Ziel 3C: Eine kurzfristige Supplementierung von ungehindertem Estradiol bei Frauen wird die Geschlechtsunterschiede über eine erhöhte NOS- und COX-Vasodilatation verstärken.