Menneskelig cerebral blodstrømregulering (Gas Challenge)

Cerebrovaskulær sykdom er den tredje ledende morderen i USA, og bidrar til redusert livskvalitet og økte utgifter til langsiktig omsorg. Risikoen for cerebrovaskulær sykdom er omvendt assosiert med hvilende cerebral blodstrøm (CBF). Menn har en lavere hvilende CBF og har dobbelt så stor risiko for cerebrovaskulær sykdom sammenlignet med premenopausale kvinner. Cerebrale kars evne til å svare på utfordringer er også omvendt relatert til sykdomsrisiko, og kan være nyttig for å identifisere risikopasienter preklinisk. Imidlertid blir disse studiene ofte forvirret av aldring og/eller komorbiditeter, og assosiasjonene gir lite innsikt i fysiologiske mekanismer som er ansvarlige for seksuelt dimorf cerebrovaskulær sykdomsrisiko. Omvendt bruker dyrestudier suprafysiologiske nivåer av hormonbehandling hos primært unge dyr, noe som begrenser translasjonsrelevansen til dyre-CBF-mekanismer. Selv om det er generell enighet om at østrogen er beskyttende hos friske voksne, er den grunnleggende innvirkningen av sex og fysiologiske svingninger i kjønnshormoner på mekanismer for CBF-kontroll fortsatt uklar.

Det overordnede målet med dette forskningsprogrammet er å undersøke mekanismene som aktivt kontrollerer cerebral blodstrøm (CBF) hos mennesker, spesielt hvordan menn og kvinner er forskjellige i kontrollmekanismer på regional basis gjennom hjernesirkulasjonen. Etterforskerne foreslår å studere CBF-kontrollmekanismer hos friske yngre (18-40 år) voksne menn og kvinner. Den generelle hypotesen er at kvinnelige kjønns- og kjønnshormoner bidrar til større stressinduserte økninger i CBF, på grunn av større prostanoid (COX) og nitrogenoksid (NOS) dilatasjon.

En nøkkelteknologisk nyvinning av dette forslaget stammer fra multi-modus, høyoppløselig, strømningssensitiv MR for å kvantifisere CBF på makrovaskulære og mikrovaskulære nivåer, i hvile og som svar på miljøutfordringer (stresstest for hjernen). I tillegg tillater forskningsdesignet kvantifisering av kjønnsforskjeller i to vaskulære kontrollmekanismer på tvers av alle hjerneregioner. Foreløpige data viser: hypoksisk cerebral vasodilatasjon er 60-100 % høyere hos kvinner sammenlignet med menn, COX-hemming reduserer dilatasjon hos kvinner, men ikke menn, NOS-hemming reduserer vasodilatasjon mer hos kvinner. Disse konseptene vil bli testet i mål 1-2 for bevilgningen i dette nåværende forslaget, dekket i fase 1 ved å bruke teknisk innovative MR og farmakologiske verktøy for å teste potensielle kjønnsspesifikke mekanismer for CBF-kontroll. Den konseptuelle innovasjonen er planlagt i mål 3 for tilskuddet (eller fase 2). Deltakerne må fullføre fase 1-studier for å fortsette til fase 2. Studieprosedyrene i fase 1 og 2 er identiske, men vi gjennomfører dem to ganger: én gang i sammenheng med kjønnshormonundertrykkelse, og en gang til under en enkelt hormonerstatning (under undertrykkelse) , for å studere den uavhengige effekten av testosteron (menn) og østrogen (kvinner) på CBF-kontrollmekanismer.

Betydelige foreløpige funn støtter disse hypotesene, og integrerte fysiologiske, farmakologiske og MR-tilnærminger er tilgjengelige for å teste dem. Denne state-of-the-art tilnærmingen vil gi tidligere uoppnåelig innsikt i ikke bare å opprettholde basal CBF, men aktivt kontrollere den under fysiologiske krav til økt flyt. Disse nye, høyoppløselige, regionalt spesifikke, kjønnsspesifikke og mekanismespesifikke funnene vil tjene som en kunnskapsplattform for utforming av kjønnsspesifikke CBF-studier i høyrisikosykdomspopulasjoner (f. diabetes, hypertensjon, Alzheimers) som viser sterk kjønnsspesifikk etiologi og viktige vaskulære bidrag.

Tre spesifikke mål vil bli adressert i denne studien:

Mål 1: Test hypotesen om at friske menn viser redusert cerebral vasodilatasjon sammenlignet med friske kvinner til tross for at de viser tilsvarende vasodilatasjon som hyperkapni.

• Mål 1A: Vasodilatasjon til hypoksi vil være markant lavere hos menn, mer i fremre hjerneregioner.
• Mål 1B: Vasodilatasjon til hyperkapni vil være lik mellom kjønn.

Mål 2: Test hypotesen om at akutt hemming av COX eller NOS vil redusere kjønnsforskjeller ved hypoksi-mediert cerebral vasodilatasjon.

• Mål 2A: COX medierer vasodilatasjon primært hos kvinner.
• Mål 2B: NOS medierer vasodilatasjon mer hos kvinner enn hos menn.

Mål 3: Test hypotesen om at manipulering av kjønnssteroider kan oppheve eller forstørre kjønnsforskjeller i vasodilatasjon.

• Mål 3A: Kortvarig undertrykkelse av kjønnssteroider vil oppheve kjønnsforskjeller i hvilende og hypoksisk CBF via større tap av COX- og NOS-mediert vasodilatasjon hos kvinner enn menn.
• Mål 3B: Kortvarig tilskudd av testosteron uten motstand hos menn vil forstørre kjønnsforskjeller ved å drive COX vasokonstriksjon (TXA2) og ukoblet NOS vasokonstriksjon.
• Mål 3C: Kortvarig tilskudd av uopponert østradiol hos kvinner vil forstørre kjønnsforskjeller via økt NOS og COX vasodilatasjon.