Регуляция мозгового кровотока человека (Gas Challenge)

Цереброваскулярные заболевания являются третьей по значимости причиной смерти в США и способствуют снижению качества жизни и увеличению расходов на долгосрочный уход. Риск цереброваскулярных заболеваний обратно пропорционален мозговому кровотоку в состоянии покоя (CBF). Мужчины демонстрируют более низкий CBF в покое и имеют вдвое больший риск цереброваскулярных заболеваний по сравнению с женщинами в пременопаузе. Способность сосудов головного мозга реагировать на вызовы также обратно пропорциональна риску заболевания и может быть полезна для доклинического выявления пациентов с повышенным риском. Тем не менее, эти исследования часто смешиваются со старением и/или сопутствующими заболеваниями, и ассоциации дают мало информации о физиологических механизмах, ответственных за риск полового диморфизма цереброваскулярных заболеваний. Наоборот, в исследованиях на животных используются супрафизиологические уровни гормональной терапии преимущественно у молодых животных, что ограничивает трансляционную значимость механизмов CBF у животных. Хотя существует общее мнение, что эстроген защищает здоровых взрослых, основное влияние секса и физиологических колебаний уровня половых гормонов на механизмы контроля CBF остается неясным.

Общая цель этой исследовательской программы состоит в том, чтобы изучить механизмы, которые активно контролируют мозговой кровоток (CBF) у людей, в частности то, как мужчины и женщины различаются в механизмах контроля на региональной основе по всему мозговому кровообращению. Исследователи предлагают изучить механизмы контроля CBF у здоровых молодых (18-40 лет) взрослых мужчин и женщин. Общая гипотеза состоит в том, что женские половые и половые гормоны способствуют большему вызванному стрессом увеличению CBF из-за большей дилатации простаноидов (ЦОГ) и оксида азота (NOS).

Ключевое технологическое новшество этого предложения основано на многорежимной, чувствительной к потоку МРТ с высоким разрешением для количественного определения CBF на макро- и микрососудистом уровнях, в покое и в ответ на внешние вызовы (стресс-тест для мозга). Кроме того, дизайн исследования позволяет количественно оценить половые различия в двух механизмах контроля сосудов во всех областях мозга. Предварительные данные показывают: гипоксическая церебральная вазодилатация на 60-100% выше у женщин по сравнению с мужчинами, ингибирование ЦОГ уменьшает вазодилатация у женщин, но не у мужчин, ингибирование NOS в большей степени уменьшает вазодилатацию у женщин. Эти концепции будут проверены в целях 1-2 гранта в настоящей заявке, охваченной на этапе 1 с использованием инновационных технических средств МРТ и фармакологических инструментов для проверки потенциальных механизмов контроля CBF, специфичных для пола. Концептуальная инновация запланирована в рамках Цели 3 гранта (или Этапа 2). Участники должны завершить исследования фазы 1, чтобы перейти к фазе 2. Процедуры исследования в фазах 1 и 2 идентичны, но мы проводим их дважды: один раз в контексте супрессии половых гормонов и второй раз во время однократной заместительной гормональной терапии (во время супрессии). , изучить независимое влияние тестостерона (мужчины) и эстрогена (женщины) на механизмы контроля CBF.

Существенные предварительные данные подтверждают эти гипотезы, и для их проверки доступны интегрированные физиологические, фармакологические и МРТ-подходы. Этот современный подход даст недостижимое ранее понимание не только поддержания базального CBF, но и активного контроля его во время физиологических потребностей в увеличении кровотока. Эти новые результаты с высоким разрешением, специфичные для региона, пола и механизма, послужат платформой знаний для разработки исследований CBF с учетом пола в популяциях с высоким риском заболеваний (например, диабет, гипертония, болезнь Альцгеймера), которые имеют сильную специфическую для пола этиологию и важную роль сосудов.

В этом исследовании будут решаться три конкретные задачи:

Цель 1: Проверить гипотезу о том, что у здоровых мужчин наблюдается сниженная церебральная вазодилатация по сравнению со здоровыми женщинами, несмотря на то, что вазодилатация аналогична гиперкапнии.

• Цель 1А: Расширение сосудов при гипоксии будет заметно ниже у мужчин, в большей степени в передних отделах мозга.
• Цель 1B: Вазодилатация до гиперкапнии будет одинаковой для разных полов.

Цель 2: проверить гипотезу о том, что острое ингибирование ЦОГ или NOS уменьшит половые различия в гипоксии-опосредованной церебральной вазодилатации.

• Цель 2А: ЦОГ-опосредует вазодилатация преимущественно у женщин.
• Цель 2B: NOS в большей степени опосредует расширение сосудов у женщин, чем у мужчин.

Цель 3: Проверить гипотезу о том, что манипулирование половыми стероидами может устранить или усилить половые различия в расширении сосудов.

• Цель 3A: Кратковременное подавление половых стероидов устранит половые различия в CBF в состоянии покоя и гипоксии за счет большей потери ЦОГ- и NOS-опосредованной вазодилатации у женщин, чем у мужчин.
• Цель 3B: Краткосрочное добавление непротиворечивого тестостерона у мужчин будет усиливать половые различия, вызывая вазоконстрикцию ЦОГ (TXA2) и несвязанную вазоконстрикцию NOS.
• Цель 3C: Краткосрочное добавление непротиворечивого эстрадиола у женщин усилит половые различия за счет увеличения вазодилатации NOS и ЦОГ.