Regolazione del flusso sanguigno cerebrale umano (Gas Challenge)

La malattia cerebrovascolare è il terzo principale killer negli Stati Uniti e contribuisce alla diminuzione della qualità della vita e all'aumento della spesa per l'assistenza a lungo termine. Il rischio di malattia cerebrovascolare è inversamente associato al flusso sanguigno cerebrale a riposo (CBF). Gli uomini mostrano un CBF a riposo più basso e hanno il doppio del rischio di malattie cerebrovascolari rispetto alle donne in premenopausa. Anche la capacità dei vasi cerebrali di rispondere alle sfide è inversamente correlata al rischio di malattia e può essere utile nell'identificazione preclinica dei pazienti a rischio. Tuttavia, questi studi sono spesso confusi dall'invecchiamento e/o dalle comorbidità e le associazioni forniscono poche informazioni sui meccanismi fisiologici responsabili del rischio di malattia cerebrovascolare sessualmente dimorfica. Al contrario, gli studi sugli animali utilizzano livelli soprafisiologici di trattamento ormonale principalmente in animali giovani, il che limita la rilevanza traslazionale dei meccanismi CBF animali. Sebbene vi sia un accordo generale sul fatto che gli estrogeni siano protettivi negli adulti sani, l'impatto di base del sesso e delle fluttuazioni fisiologiche degli ormoni sessuali sui meccanismi di controllo del CBF rimane poco chiaro.

L'obiettivo generale di questo programma di ricerca è quello di studiare i meccanismi che controllano attivamente il flusso sanguigno cerebrale (CBF) negli esseri umani, in particolare come uomini e donne differiscono nei meccanismi di controllo su base regionale in tutta la circolazione cerebrale. I ricercatori propongono di studiare i meccanismi di controllo del CBF in uomini e donne adulti sani più giovani (18-40 anni). L'ipotesi generale è che il sesso femminile e gli ormoni sessuali contribuiscano a maggiori aumenti indotti dallo stress del CBF, a causa della maggiore dilatazione dei prostanoidi (COX) e dell'ossido nitrico (NOS).

Un'innovazione tecnologica chiave di questa proposta deriva dalla risonanza magnetica multimodale, ad alta risoluzione e sensibile al flusso per quantificare il CBF a livello macrovascolare e microvascolare, a riposo e in risposta a sfide ambientali (stress test per il cervello). Inoltre, il progetto di ricerca consente la quantificazione delle differenze di sesso in due meccanismi di controllo vascolare in tutte le regioni del cervello. I dati preliminari dimostrano: la vasodilatazione cerebrale ipossica è del 60-100% più alta nelle donne rispetto agli uomini, l'inibizione della COX riduce la dilatazione nelle donne ma non negli uomini, l'inibizione della NOS riduce maggiormente la vasodilatazione nelle donne. Questi concetti saranno testati negli Obiettivi 1-2 della sovvenzione in questa proposta attuale, trattati nella Fase 1 utilizzando strumenti tecnici innovativi di risonanza magnetica e farmacologici per testare potenziali meccanismi specifici del sesso del controllo CBF. L'innovazione concettuale è prevista nell'Obiettivo 3 del bando (o Fase 2). I partecipanti devono completare gli studi di Fase 1 per passare alla Fase 2. Le procedure di studio nella Fase 1 e 2 sono identiche, ma le conduciamo due volte: una volta nel contesto della soppressione degli ormoni sessuali e una seconda volta durante una singola sostituzione ormonale (durante la soppressione) , per studiare l'impatto indipendente del testosterone (uomini) e degli estrogeni (donne) sui meccanismi di controllo del CBF.

Risultati preliminari sostanziali supportano queste ipotesi e sono disponibili approcci integrati fisiologici, farmacologici e MRI per testarli. Questo approccio all'avanguardia produrrà informazioni precedentemente irraggiungibili non solo sul mantenimento del CBF basale, ma anche sul suo controllo attivo durante le richieste fisiologiche di aumento del flusso. Questi risultati nuovi, ad alta risoluzione, specifici per regione, sesso e meccanismo serviranno come piattaforma di conoscenza per la progettazione di studi CBF specifici per sesso in popolazioni di malattie ad alto rischio (ad es. diabete, ipertensione, Alzheimer) che presentano una forte eziologia sesso-specifica e importanti contributi vascolari.

Tre obiettivi specifici saranno affrontati in questo studio:

Obiettivo 1: Testare l'ipotesi che i maschi sani mostrino una vasodilatazione cerebrale ridotta rispetto alle femmine sane nonostante esibiscano una vasodilatazione simile all'ipercapnia.

• Obiettivo 1A: La vasodilatazione all'ipossia sarà marcatamente inferiore nei maschi, in misura maggiore nelle regioni cerebrali anteriori.
• Obiettivo 1B: la vasodilatazione all'ipercapnia sarà simile tra i sessi.

Obiettivo 2: Testare l'ipotesi che l'inibizione acuta di COX o NOS ridurrà le differenze di sesso nella vasodilatazione cerebrale mediata dall'ipossia.

• Obiettivo 2A: la COX media la vasodilatazione principalmente nelle donne.
• Obiettivo 2B: NOS media la vasodilatazione più nelle femmine rispetto ai maschi.

Obiettivo 3: verificare l'ipotesi che la manipolazione degli steroidi sessuali possa abolire o amplificare le differenze di sesso nella vasodilatazione.

• Obiettivo 3A: la soppressione a breve termine degli steroidi sessuali abolirà le differenze di sesso nel CBF a riposo e ipossico attraverso maggiori perdite di vasodilatazione mediata da COX e NOS nelle femmine rispetto ai maschi.
• Obiettivo 3B: l'integrazione a breve termine di testosterone incontrastato nei maschi amplificherà le differenze di sesso guidando la vasocostrizione COX (TXA2) e la vasocostrizione NOS disaccoppiata.
• Obiettivo 3C: l'integrazione a breve termine di estradiolo senza opposizione nelle femmine amplificherà le differenze di sesso attraverso una maggiore vasodilatazione NOS e COX.