Az emberi agyi véráramlás szabályozása (Gas Challenge)

A cerebrovascularis betegség a harmadik vezető gyilkos az Egyesült Államokban, és hozzájárul az életminőség romlásához és a hosszú távú gondozásra fordított kiadások növekedéséhez. A cerebrovaszkuláris betegségek kockázata fordítottan összefügg a nyugalmi agyi véráramlással (CBF). A férfiak nyugalmi CBF-értéke alacsonyabb, és kétszer akkora az agyi érbetegség kockázata, mint a premenopauzás nőknél. Az agyi erek kihívásokra való reagálási képessége szintén fordítottan összefügg a betegség kockázatával, és hasznos lehet a veszélyeztetett betegek preklinikai azonosításában. Ezeket a tanulmányokat azonban gyakran összezavarják az öregedés és/vagy társbetegségek, és az összefüggések kevés betekintést nyújtanak a szexuálisan dimorf cerebrovaszkuláris betegségek kockázatáért felelős fiziológiai mechanizmusokba. Ezzel szemben az állatkísérletek szuprafiziológiás szintű hormonkezelést alkalmaznak elsősorban fiatal állatoknál, ami korlátozza az állati CBF-mechanizmusok transzlációs jelentőségét. Noha általános egyetértés van abban, hogy az ösztrogén védő hatású egészséges felnőtteknél, a szex alapvető hatása és a nemi hormonok fiziológiai ingadozása a CBF szabályozásának mechanizmusaira továbbra is tisztázatlan.

Ennek a kutatási programnak az átfogó célja, hogy megvizsgálja azokat a mechanizmusokat, amelyek aktívan szabályozzák az agyi véráramlást (CBF) emberekben, különös tekintettel arra, hogy a férfiak és a nők miként térnek el regionális szinten az agyi keringésben. A kutatók azt javasolják, hogy tanulmányozzák a CBF szabályozási mechanizmusait egészséges, fiatalabb (18-40 éves) felnőtt férfiak és nők körében. Az általános hipotézis az, hogy a női nemi és nemi hormonok hozzájárulnak a CBF stressz által kiváltott nagyobb növekedéséhez, a nagyobb prosztanoid (COX) és nitrogén-monoxid (NOS) dilatáció következtében.

A javaslat egyik kulcsfontosságú technológiai innovációja a többmódusú, nagy felbontású, áramlásérzékeny MRI-ből származik, amely a CBF mennyiségi meghatározását makro- és mikrovaszkuláris szinten, nyugalomban és a környezeti kihívásokra adott válaszként (agyi stresszteszt) végzi. Ezenkívül a kutatási terv lehetővé teszi a nemek közötti különbségek számszerűsítését két érrendszeri szabályozási mechanizmusban az összes agyi régióban. Az előzetes adatok azt mutatják, hogy a hipoxiás agyi értágulat 60-100%-kal magasabb a nőknél, mint a férfiaknál, a COX-gátlás csökkenti a tágulást nőkben, de nem a férfiakban, a NOS-gátlás pedig jobban csökkenti az értágulatot nőkben. Ezeket a koncepciókat a jelen javaslatban szereplő támogatás 1–2. céljaiban tesztelik, amelyekre az 1. fázis vonatkozik, technikai innovatív MRI és farmakológiai eszközök segítségével a CBF szabályozás lehetséges nemi specifikus mechanizmusainak tesztelésére. A koncepcionális innovációt a támogatás 3. céljában (vagy 2. fázisban) tervezzük. A résztvevőknek el kell végezniük az 1. fázisú vizsgálatokat, hogy továbbléphessenek a 2. fázisba. Az 1. és a 2. fázis vizsgálati eljárásai azonosak, de kétszer végezzük el őket: egyszer a nemi hormonok szuppressziójával összefüggésben, másodszor pedig egyetlen hormonpótlás során (szuppresszió alatt) , a tesztoszteron (férfiak) és ösztrogén (nők) független hatásának tanulmányozása a CBF szabályozási mechanizmusokra.

Jelentős előzetes eredmények alátámasztják ezeket a hipotéziseket, és integrált fiziológiai, farmakológiai és MRI megközelítések állnak rendelkezésre ezek tesztelésére. Ez a korszerű megközelítés korábban elérhetetlen betekintést nyújt nemcsak a bazális CBF fenntartásába, hanem annak aktív szabályozásába is, amikor a megnövekedett áramlás fiziológiás követelményei vannak. Ezek az új, nagy felbontású, regionális specifikus, nem-specifikus és mechanizmus-specifikus megállapítások tudásplatformként szolgálnak a nem-specifikus CBF-vizsgálatok tervezéséhez magas kockázatú betegségpopulációkban (pl. cukorbetegség, magas vérnyomás, Alzheimer-kór), amelyek erős nem-specifikus etiológiát és jelentős vaszkuláris hozzájárulást mutatnak.

Ez a tanulmány három konkrét céllal foglalkozik:

1. cél: Tesztelje azt a hipotézist, hogy az egészséges férfiak agyi értágulata az egészséges nőkhöz képest csökkent, annak ellenére, hogy a hypercapniához hasonló értágulatot mutatnak.

• 1A. cél: A hipoxiához vezető értágulás jelentősen alacsonyabb lesz a férfiaknál, még inkább az agy elülső régióiban.
• 1B. cél: Az értágulat és a hypercapnia hasonló lesz a nemek között.

2. cél: Tesztelje azt a hipotézist, hogy a COX vagy NOS akut gátlása csökkenti a nemek közötti különbségeket a hipoxia által közvetített agyi értágulatban.

• 2A. cél: A COX elsősorban nőkben közvetíti az értágulatot.
• 2B. cél: A NOS jobban közvetíti az értágulatot nőkben, mint férfiakban.

3. cél: Tesztelje azt a hipotézist, hogy a szexuális szteroidok manipulálása megszüntetheti vagy felerősítheti a nemi különbségeket az értágulatban.

• 3A. cél: A szexuális szteroidok rövid távú szuppressziója megszünteti a nemi különbségeket a nyugalmi és hipoxiás CBF-ben azáltal, hogy a nőknél nagyobb veszteséget okoz a COX és NOS által közvetített értágulatban, mint a férfiaknál.
• 3B. cél: Férfiaknál a tesztoszteron rövid távú pótlása növeli a nemi különbségeket a COX érszűkület (TXA2) és a független NOS érszűkület hatására.
• Célkitűzés 3C: Az ösztradiol rövid távú pótlása nőknél a nemek közötti különbségeket a fokozott NOS és COX értágulat révén növeli.