揭示 ICU 幸存者神经心理功能障碍的危险因素和发病率，第二项研究 (BRAIN-2)

谵妄影响重症监护病房 (ICU) 中 50-70% 的呼吸衰竭或休克患者。 1-8 ICU 精神错乱可预测死亡、2,8 住院时间、3 费用、9 和阿尔茨海默氏病及相关痴呆症 (ADRD) 的发生。10-14 阿尔茨海默氏病和相关痴呆症”或“ADRD”是指可能具体反映阿尔茨海默氏病或​​者可能反映广泛属于痴呆症的任何数量的状况的多种认知障碍。 必须在 ICU 幸存者中研究谵妄与 ADRD 之间的关系。 10-13,15-23 这种 ADRD 的危险因素、诊断工具、机制、表型和组织病理学尚不明确。

我们的 NIA 资助、NEJM 发表的 PAR-18-029 引用了原始 BRAIN-ICU-1 研究 10，14 821 名受试者显示超过三分之一的 ICU 幸存者（没有先前存在的痴呆症）在 1 年内出现了新的 ADRD。 10-12 ,17,19,24-27 我们的试点数据发现，许多患者具有进行性 ADRD 表型。 一些表现出短暂的衰退，然后是认知恢复。 我们有限的工作表明认知康复可能会促进康复，28 但我们必须发现哪些 ADRD 表型对干预有反应。 29,30 我们必须了解幸存者 ADRD 的神经退行性和病理解剖学风险因素。 我们的试验 MRI 数据显示急性 ICU 精神错乱与整个大脑、额叶和海马体的萎缩有关。 21,22 具体而言，较高的脑室脑比 (VBR) 似乎与 ADRD 相关。20 我们缺乏关于神经炎症、微血管损伤、白质疾病和淀粉样蛋白/tau 相关神经变性途径的信息。

在有/没有谵妄的 ICU 幸存者中，BRAIN-ICU-2 研究将定义 ADRD 的表型、风险因素、诊断、机制途径和组织病理学（直接响应 PAR-18-029）。 我们将描述哪些患者表现出认知储备、恢复和 ADRD 进展，并在此过程中解决谵妄和 ADRD 之间的知识差距，并促进未来的干预。

我们的总体假设：

谵妄会导致神经退行性和神经病理学变化，这些变化可以通过成像生物标志物、血浆/脑脊液 (CSF) 生物标志物和神经病理学尸检测量来衡量，所有这些最终都会驱动 ICU 后 ADRD 表型，我们将在 BRAIN-ICU- 2.

1.2. 具体目标（图 1） 目标 1：检验 ICU 十年内存活率和死亡率与独特的临床 ADRD 表型相关的假设。 通过我们扩展的 BRAIN-ICU-1 和新队列（有/无谵妄），我们将在 3 个月和 12 个月（原始 + 新队列，下方）、4 年和 6 年（完成）以及现在 12- 14 年数据。 临床 ADRD 共识诊断将包括用于评估神经心理状态的可重复电池 (RBANS) 31-33，以及记忆力、执行功能、功能结果和生活质量的测试。 我们将进行轨迹分析来定义表型（储备、恢复、进展）。

目的 2：检验通过结构 MRI 评估的全脑萎缩将介导 12 个月随访时谵妄持续时间与临床 ADRD 表型之间关联的假设。 我们将从 Vanderbilt & Rush 招募 567 名患者的新 ICU 队列，并进行 3 个月和 12 个月的 ADRD 随访。 在医院里，我们将评估谵妄（混淆评估方法 - ICU）、基线风险（例如教育、虚弱、合并症、ApoE）、神经炎症血浆生物标志物（例如 HMGB1、S100B、PAI-1）和临床风险（例如、败血症、药物暴露、行动不便）。 除了注册 MRI，我们还将在出院和 12 个月时获得 3T MRI、血浆和 CSF 生物标志物。 我们的主要分析将评估心室脑比 (VBR) 的变化是否介导了谵妄与临床 ADRD 之间的关联。 二次分析将评估大脑结构（白质完整性）和功​​能（灌注）的 MRI 测量，以及 AD 神经病理学、炎症和突触/轴突完整性的血浆/脑脊液生物标志物作为额外的中介途径。

目标 3：检验微血管病理学是 ICU 后 ADRD 基础的假设。 我们将在 Rush 建立一个存储库，并分析来自扩展 BRAIN-ICU-1 和新 ICU 队列的死者大脑。 我们将评估谵妄与侧重于脑血管疾病的神经病理学尸检措施之间的关联（例如，脓毒症中由于内皮激活引起的微梗塞）。 我们还将全面描述其他常见神经病理学（例如，斑块、缠结、TDP-43）的存在。