Trazendo à luz os fatores de risco e a incidência de disfunção neuropsicológica em sobreviventes de UTI, 2º estudo (BRAIN-2)

Delirium afeta 50-70% dos pacientes em Unidades de Terapia Intensiva (UTIs) com insuficiência respiratória ou choque.1-8 O delirium na UTI prediz morte,2,8 duração da internação,3 custo9 e aquisição da Doença de Alzheimer e Demência Relacionada (ADRD).10-14 doença de Alzheimer e demências relacionadas" ou "ADRD" refere-se a uma gama diversificada de deficiências cognitivas que podem refletir especificamente a doença de Alzheimer ou, alternativamente, podem refletir qualquer número de condições que se enquadram amplamente na rubrica de demência. A relação entre delirium e ADRD deve ser estudada em sobreviventes de UTI.10-13,15-23 Os fatores de risco, ferramentas de diagnóstico, mecanismos, fenótipos e histopatologia desta ADRD são mal definidos.

Nosso NEJM, financiado pela NIA, publicado, PAR-18-029 citou o estudo BRAIN-ICU-1 original10,14 de 821 indivíduos mostrou que mais de um terço dos sobreviventes da UTI (sem demência preexistente) emergiram com novo ADRD em 1 ano.10-12 ,17,19,24-27 Nossos dados piloto descobriram que muitos pacientes têm um fenótipo de ADRD progressivo. Alguns demonstraram declínio transitório seguido de recuperação cognitiva. Nosso trabalho limitado indica que a reabilitação cognitiva pode induzir a recuperação,28 mas devemos descobrir quais fenótipos de ADRD respondem à intervenção.29,30 Devemos entender os fatores de risco neurodegenerativos e patoanatômicos para ADRD em sobreviventes. Nossos dados piloto de ressonância magnética mostram que o delírio agudo na UTI está associado à atrofia de todo o cérebro, lobos frontais e hipocampo.21,22 Especificamente, uma relação ventrículo-cérebro (VBR) mais alta parece estar ligada à ADRD.20 Faltam informações sobre neuroinflamação, lesão microvascular, doença da substância branca e vias de neurodegeneração relacionadas à amiloide/tau.

Em sobreviventes de UTI com/sem delirium, o estudo BRAIN-ICU-2 definirá fenótipos, fatores de risco, diagnósticos, vias mecanísticas e histopatologia de ADRD (em resposta direta ao PAR-18-029). Vamos caracterizar quais pacientes apresentam reserva cognitiva, recuperação e progressão de ADRD e, ao fazê-lo, abordar as lacunas de conhecimento entre delirium e ADRD e facilitar futuras intervenções.

Nossa hipótese geral:

O delirium resulta em alterações neurodegenerativas e neuropatológicas que podem ser medidas com biomarcadores de imagem, biomarcadores de plasma/líquido cefalorraquidiano (LCR) e medidas de autópsia de neuropatologia, todos os quais, em última instância, conduzem a fenótipos de ADRD pós-UTI, que caracterizaremos em BRAIN-ICU- 2.

1.2. Objetivos Específicos (Figura 1) Objetivo 1: Testar a hipótese de que a sobrevida na UTI e a mortalidade ao longo de uma década estão associadas a fenótipos clínicos únicos de ADRD. Com nosso BRAIN-ICU-1 estendido e nova coorte (com/sem delirium), vamos reunir dados de acompanhamento de sobreviventes em 3 meses e 12 meses (original + nova coorte, abaixo), 4 anos e 6 anos (concluído) e agora 12- dados de 14 anos. O diagnóstico de consenso clínico ADRD incluirá uma bateria repetível para avaliação do estado neuropsicológico (RBANS) 31-33 e testes de memória, função executiva, resultados funcionais e qualidade de vida. Faremos análises de trajetória para definir fenótipos (reserva, recuperação, progressão).

Objetivo 2: Testar a hipótese de que a atrofia cerebral global avaliada por ressonância magnética estrutural mediará a associação entre a duração do delirium e os fenótipos clínicos de ADRD no seguimento de 12 meses. Inscreveremos uma nova coorte de UTI de 567 pacientes de Vanderbilt & Rush e faremos acompanhamento de 3 meses e 12 meses de ADRD. No hospital, avaliaremos delirium (Confusion Assessment Method-ICU), risco basal (por exemplo, educação, fragilidade, comorbidade, ApoE), biomarcadores plasmáticos neuroinflamatórios (por exemplo, HMGB1, S100B, PAI-1) e riscos clínicos (por exemplo, , sepse, exposição a drogas, imobilidade). Além das ressonâncias magnéticas de inscrição, também obteremos biomarcadores de ressonância magnética 3T, plasma e LCR na alta e 12 meses. Nossa análise primária avaliará se a mudança na relação ventrículo-cérebro (VBR) medeia a associação entre delirium e ADRD clínica. Análises secundárias avaliarão medidas de ressonância magnética da estrutura cerebral (integridade da substância branca) e função (perfusão) e biomarcadores de plasma/LCR para neuropatologia da DA, inflamação e integridade sináptica/axonal como caminhos de mediação adicionais.

Objetivo 3: Testar a hipótese de que a patologia microvascular é a base da ADRD pós-UTI. Vamos estabelecer um repositório no Rush e analisar os cérebros dos falecidos tanto da coorte BRAIN-ICU-1 estendida quanto da nova coorte de UTI. Avaliaremos a associação entre delirium e medidas de autópsia de neuropatologia com foco em doença cerebrovascular (por exemplo, microinfartos devido à ativação endotelial na sepse). Também caracterizaremos completamente a presença de outras neuropatologias comuns (por exemplo, placas, emaranhados, TDP-43).