De risicofactoren en incidentie van neuropsychologische disfunctie bij ICU-overlevenden aan het licht brengen, 2e studie (BRAIN-2)

Delirium treft 50-70% van de patiënten op Intensive Care Units (ICU's) met respiratoire insufficiëntie of shock.1-8 ICU-delirium voorspelt overlijden,2,8 verblijfsduur,3 kosten9 en het krijgen van Alzheimer's Disease and Related Dementia (ADRD).10-14 De ziekte van Alzheimer en aanverwante vormen van dementie' of 'ADRD' verwijst naar een breed scala aan cognitieve stoornissen die specifiek de ziekte van Alzheimer kunnen weerspiegelen of, als alternatief, een weerspiegeling kunnen zijn van een aantal aandoeningen die grofweg onder de noemer dementie vallen. De relatie tussen delirium en ADRD moet onderzocht worden bij IC-overlevers.10-13,15-23 De risicofactoren, diagnostische hulpmiddelen, mechanismen, fenotypes en histopathologie van deze ADRD zijn slecht gedefinieerd.

Onze door het NIA gefinancierde, door NEJM gepubliceerde, PAR-18-029 geciteerde originele BRAIN-ICU-1-studie10,14 van 821 proefpersonen toonde aan dat meer dan een derde van de ICU-overlevenden (zonder reeds bestaande dementie) na 1 jaar nieuwe ADRD kreeg.10-12 ,17,19,24-27 Uit onze pilotgegevens bleek dat veel patiënten een progressief ADRD-fenotype hebben. Sommigen vertoonden voorbijgaande achteruitgang gevolgd door cognitief herstel. Ons beperkte werk geeft aan dat cognitieve revalidatie herstel kan veroorzaken,28 maar we moeten ontdekken welke ADRD-fenotypes reageren op interventie.29,30 We moeten neurodegeneratieve en patho-anatomische risicofactoren voor ADRD bij overlevenden begrijpen. Onze pilot-MRI-gegevens tonen aan dat acuut delier op de ICU geassocieerd is met atrofie van de gehele hersenen, frontale kwabben en hippocampus.21,22 In het bijzonder lijkt een hogere ventrikel-hersenverhouding (VBR) verband te houden met ADRD.20 We missen informatie over neuro-inflammatie, microvasculair letsel, ziekte van de witte stof en amyloïde/tau-gerelateerde neurodegeneratieroutes.

Bij ICU-overlevenden met/zonder delirium zal de BRAIN-ICU-2-studie fenotypes, risicofactoren, diagnostiek, mechanistische routes en histopathologie van ADRD definiëren (in directe reactie op PAR-18-029). We zullen karakteriseren welke patiënten cognitieve reserve, herstel en ADRD-progressie vertonen, en op die manier kennislacunes tussen delirium en ADRD aanpakken en toekomstige interventies vergemakkelijken.

Onze overkoepelende hypothese:

Delirium resulteert in neurodegeneratieve en neuropathologische veranderingen die kunnen worden gemeten met biomarkers voor beeldvorming, biomarkers voor plasma/cerebrospinale vloeistof (CSF) en autopsiemetingen van neuropathologie, die allemaal uiteindelijk post-ICU ADRD-fenotypen aansturen, die we zullen karakteriseren in BRAIN-ICU- 2.

1.2. Specifieke doelen (Figuur 1) Doel 1: Testen van de hypothese dat overleven op de IC en mortaliteit gedurende een decennium verband houden met unieke klinische ADRD-fenotypes. Met onze uitgebreide BRAIN-ICU-1 en nieuwe cohort (met/zonder delirium), zullen we follow-upgegevens van overlevenden verzamelen op 3mo & 12mo (oorspronkelijke + nieuwe cohort, hieronder), 4y & 6y (voltooid), en nu 12- 14 jaar gegevens. Klinische ADRD-consensusdiagnose omvat herhaalbare batterij voor beoordeling van neuropsychologische status (RBANS) 31-33, en tests van geheugen, uitvoerende functie, functionele resultaten en kwaliteit van leven. We zullen trajectanalyses uitvoeren om fenotypes (reserve, herstel, progressie) te definiëren.

Doel 2: Testen van de hypothese dat globale hersenatrofie zoals vastgesteld door structurele MRI de associatie tussen deliriumduur en klinische ADRD-fenotypes na 12 maanden follow-up zal mediëren. We zullen een nieuw ICU-cohort van 567 patiënten van Vanderbilt & Rush inschrijven en 3mo & 12mo ADRD-follow-up inschakelen. In het ziekenhuis zullen we delirium (Confusion Assessment Method-ICU), basislijnrisico (bijv. opleiding, kwetsbaarheid, comorbiditeit, ApoE), neuro-inflammatoire plasmabiomarkers (bijv. HMGB1, S100B, PAI-1) en klinische risico's (bijv. sepsis, blootstelling aan drugs, immobiliteit). Naast registratie-MRI's zullen we ook 3T MRI-, plasma- en CSF-biomarkers verkrijgen bij ontslag en na 12 maanden. Onze primaire analyse zal beoordelen of de verandering in ventrikel-hersenverhouding (VBR) de associatie tussen delirium en klinische ADRD medieert. Secundaire analyses zullen MRI-metingen van hersenstructuur (integriteit van de witte stof) en functie (perfusie) en plasma/CSF-biomarkers voor AD-neuropathologie, ontsteking en synaptische/axonale integriteit als aanvullende mediërende paden evalueren.

Doel 3: Testen van de hypothese dat microvasculaire pathologie ten grondslag ligt aan post-IC ADRD. We zullen een repository opzetten bij Rush en de hersenen van overledenen analyseren van zowel het uitgebreide BRAIN-ICU-1 als het nieuwe ICU-cohort. We zullen de associatie beoordelen tussen delirium en autopsiemetingen van neuropathologie gericht op cerebrovasculaire aandoeningen (bijv. Microinfarcten als gevolg van endotheliale activatie bij sepsis). We zullen ook de aanwezigheid van andere veel voorkomende neuropathologieën (bijv. plaques, tangles, TDP-43) volledig karakteriseren.