Sacar a la luz los factores de riesgo y la incidencia de la disfunción neuropsicológica en los sobrevivientes de la UCI, segundo estudio (BRAIN-2)

El delirio afecta al 50-70% de los pacientes en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) con insuficiencia respiratoria o shock.1-8 El delirio en la UCI predice la muerte,2,8 la duración de la estancia,3 el costo9 y la adquisición de la enfermedad de Alzheimer y demencia relacionada (ADRD).10-14 La enfermedad de Alzheimer y las demencias relacionadas" o "ADRD" se refiere a una amplia gama de deterioros cognitivos que pueden reflejar específicamente la enfermedad de Alzheimer o, alternativamente, pueden reflejar cualquier número de condiciones que caen ampliamente bajo la rúbrica de demencia. La relación entre delirio y ERDA debe ser estudiada en supervivientes de UCI.10-13,15-23 Los factores de riesgo, las herramientas de diagnóstico, los mecanismos, los fenotipos y la histopatología de esta ADRD están mal definidos.

Nuestro estudio PAR-18-029, financiado por el NIA y publicado por NEJM, citó el estudio original BRAIN-ICU-110,14 de 821 sujetos, mostró que más de un tercio de los sobrevivientes de la UCI (sin demencia preexistente) emergieron con una nueva ADRD al cabo de 1 año.10-12 ,17,19,24-27 Nuestros datos piloto encontraron que muchos pacientes tienen un fenotipo ADRD progresivo. Algunos demostraron un declive transitorio seguido de una recuperación cognitiva. Nuestro trabajo limitado indica que la rehabilitación cognitiva puede inducir la recuperación,28 pero debemos descubrir qué fenotipos de ADRD responden a la intervención.29,30 Debemos entender los factores de riesgo neurodegenerativos y patoanatómicos de ADRD en los sobrevivientes. Nuestros datos piloto de resonancia magnética muestran que el delirio agudo en la UCI está asociado con la atrofia de todo el cerebro, los lóbulos frontales y el hipocampo.21,22 Específicamente, una mayor relación ventrículo-cerebro (VBR) parece estar relacionada con ADRD.20 Carecemos de información sobre la neuroinflamación, la lesión microvascular, la enfermedad de la sustancia blanca y las vías de neurodegeneración relacionadas con amiloide/tau.

En los supervivientes de la UCI con/sin delirio, el estudio BRAIN-ICU-2 definirá los fenotipos, los factores de riesgo, el diagnóstico, las vías mecánicas y la histopatología de la ADRD (en respuesta directa a PAR-18-029). Caracterizaremos qué pacientes muestran reserva cognitiva, recuperación y progresión de ADRD y, al hacerlo, abordaremos las lagunas de conocimiento entre el delirio y ADRD y facilitaremos futuras intervenciones.

Nuestra hipótesis general:

El delirio da como resultado cambios neurodegenerativos y neuropatológicos que se pueden medir con biomarcadores de imágenes, biomarcadores de plasma/líquido cefalorraquídeo (LCR) y medidas de autopsia de neuropatología, todo lo cual en última instancia impulsa los fenotipos de ADRD posteriores a la UCI, que caracterizaremos en BRAIN-ICU- 2.

1.2. Objetivos específicos (Figura 1) Objetivo 1: probar la hipótesis de que la supervivencia y la mortalidad en la UCI durante una década están asociadas con fenotipos clínicos únicos de ADRD. Con nuestro BRAIN-ICU-1 ampliado y la nueva cohorte (con/sin delirio), acumularemos datos de seguimiento de sobrevivientes a los 3 y 12 meses (cohorte original + nueva, a continuación), a los 4 y 6 años (completado) y ahora a los 12 meses. Datos de 14 años. El diagnóstico clínico de consenso de ADRD incluirá una batería repetible para la evaluación del estado neuropsicológico (RBANS) 31-33 y pruebas de memoria, función ejecutiva, resultados funcionales y calidad de vida. Realizaremos análisis de trayectoria para definir fenotipos (reserva, recuperación, progresión).

Objetivo 2: probar la hipótesis de que la atrofia cerebral global evaluada mediante resonancia magnética estructural mediará la asociación entre la duración del delirio y los fenotipos clínicos de ADRD a los 12 meses de seguimiento. Inscribiremos una nueva cohorte de UCI de 567 pacientes de Vanderbilt & Rush y realizaremos un seguimiento de ADRD de 3 meses y 12 meses. En el hospital, evaluaremos el delirio (Confusion Assessment Method-ICU), el riesgo inicial (p. ej., educación, fragilidad, comorbilidad, ApoE), biomarcadores plasmáticos neuroinflamatorios (p. ej., HMGB1, S100B, PAI-1) y riesgos clínicos (p. ej. , sepsis, exposición a fármacos, inmovilidad). Además de las resonancias magnéticas de inscripción, también obtendremos biomarcadores de resonancia magnética 3T, plasma y LCR al alta ya los 12 meses. Nuestro análisis primario evaluará si el cambio en la relación ventrículo-cerebro (VBR) media la asociación entre el delirio y la ADRD clínica. Los análisis secundarios evaluarán las medidas de resonancia magnética de la estructura cerebral (integridad de la materia blanca) y la función (perfusión), y los biomarcadores de plasma/LCR para la neuropatología de la EA, la inflamación y la integridad sináptica/axonal como vías de mediación adicionales.

Objetivo 3: Probar la hipótesis de que la patología microvascular subyace a la ADRD posterior a la UCI. Estableceremos un repositorio en Rush y analizaremos los cerebros de los difuntos tanto del BRAIN-ICU-1 extendido como de la nueva cohorte de UCI. Evaluaremos la asociación entre el delirio y las medidas de autopsia de la neuropatología centrada en la enfermedad cerebrovascular (p. ej., microinfartos debido a la activación endotelial en la sepsis). También caracterizaremos completamente la presencia de otras neuropatologías comunes (por ejemplo, placas, ovillos, TDP-43).