Å bringe frem risikofaktorene og forekomsten av nevropsykologisk dysfunksjon hos overlevende på intensivavdelingen, 2. studie (BRAIN-2)

Delirium rammer 50-70 % av pasientene på intensivavdelinger (ICUs) med respirasjonssvikt eller sjokk.1-8 ICU delirium forutsier død, 2,8 liggetid, 3 kostnader,9 og oppkjøp av Alzheimers sykdom og relatert demens (ADRD).10-14 Alzheimers sykdom og relaterte demens" eller "ADRD" refererer til et mangfold av kognitive svekkelser som spesifikt kan reflektere Alzheimers sykdom eller, alternativt, kan reflektere et hvilket som helst antall tilstander som stort sett faller inn under rubrikken demens. Forholdet mellom delirium og ADRD må studeres hos ICU-overlevende.10-13,15-23 Risikofaktorene, diagnostiske verktøyene, mekanismene, fenotypene og histopatologien til denne ADRD er dårlig definert.

Vår NIA-finansierte, NEJM publiserte, PAR-18-029 siterte originale BRAIN-ICU-1 Study10,14 av 821 forsøkspersoner viste at over en tredjedel av ICU-overlevende (uten eksisterende demens) fikk ny ADRD innen 1 år.10-12 ,17,19,24-27 Pilotdataene våre fant at mange pasienter har en progressiv ADRD-fenotype. Noen viste forbigående nedgang etterfulgt av kognitiv bedring. Vårt begrensede arbeid indikerer at kognitiv rehabilitering kan indusere restitusjon,28 men vi må finne ut hvilke ADRD-fenotyper som reagerer på intervensjon.29,30 Vi må forstå nevrodegenerative og patoanatomiske risikofaktorer for ADRD hos overlevende. Våre pilot-MR-data viser at akutt ICU-delirium er assosiert med atrofi av hele hjernen, frontallappene og hippocampus.21,22 Spesifikt ser det ut til at et høyere ventrikkel-til-hjerne-forhold (VBR) er knyttet til ADRD.20 Vi mangler informasjon om nevroinflammasjon, mikrovaskulær skade, sykdom i hvit substans og amyloid/tau-relaterte nevrodegenerasjonsveier.

Hos ICU-overlevende med/uten delirium vil BRAIN-ICU-2-studien definere fenotyper, risikofaktorer, diagnostikk, mekanistiske veier og histopatologi av ADRD (i direkte respons til PAR-18-029). Vi vil karakterisere hvilke pasienter som viser kognitiv reserve, restitusjon og ADRD-progresjon, og på den måten adressere kunnskapsgap mellom delirium og ADRD og legge til rette for fremtidige intervensjoner.

Vår overordnede hypotese:

Delirium resulterer i nevrodegenerative og nevropatologiske endringer som kan måles med avbildningsbiomarkører, plasma/cerebrospinalvæske (CSF) biomarkører og obduksjonsmål for nevropatologi, som alle til slutt driver post-ICU ADRD-fenotyper, som vi vil karakterisere i BRAIN-ICU- 2.

1.2. Spesifikke mål (Figur 1) Mål 1: Å teste hypotesen om at ICU-overlevelse og dødelighet over et tiår er assosiert med unike kliniske ADRD-fenotyper. Med vår utvidede BRAIN-ICU-1 og nye kohort (med/uten delirium), vil vi samle overlevende oppfølgingsdata ved 3 mnd. 14 års data. Klinisk ADRD-konsensusdiagnose vil inkludere repeterbart batteri for vurdering av nevropsykologisk status (RBANS) 31-33, og tester av hukommelse, eksekutiv funksjon, funksjonelle resultater og livskvalitet. Vi vil gjennomføre baneanalyser for å definere fenotyper (reserve, recovery, progresjon).

Mål 2: Å teste hypotesen om at global hjerneatrofi, vurdert ved strukturell MR, vil mediere assosiasjonen mellom deliriumsvarighet og kliniske ADRD-fenotyper ved 12-måneders oppfølging. Vi vil melde inn en ny ICU-kohort på 567 pasienter fra Vanderbilt & Rush og engasjere 3 mnd og 12 mnd ADRD-oppfølging. På sykehus vil vi vurdere delirium (Confusion Assessment Method-ICU), grunnlinjerisiko (f.eks. utdanning, skrøpelighet, komorbiditet, ApoE), nevroinflammatoriske plasmabiomarkører (f.eks. HMGB1, S100B, PAI-1) og kliniske risikoer (f.eks. , sepsis, medikamenteksponeringer, immobilitet). I tillegg til innrullerings-MR-er, vil vi også få 3T-MR-, plasma- og CSF-biomarkører ved utskrivning og 12 måneder. Vår primære analyse vil vurdere om endringen i ventrikkel-til-hjerne-ratio (VBR) medierer assosiasjonen mellom delirium og klinisk ADRD. Sekundære analyser vil evaluere MR-mål av hjernestruktur (hvit materie integritet) og funksjon (perfusjon), og plasma/CSF biomarkører for AD nevropatologi, inflammasjon og synaptisk/aksonal integritet som ytterligere medierende veier.

Mål 3: Å teste hypotesen om at mikrovaskulær patologi ligger til grunn for post-ICU ADRD. Vi vil etablere et depot på Rush og analysere avdødes hjerner fra både den utvidede BRAIN-ICU-1 og den nye ICU-kohorten. Vi vil vurdere sammenhengen mellom delirium og obduksjonsmål av nevropatologi med fokus på cerebrovaskulær sykdom (f.eks. mikroinfarkter på grunn av endotelaktivering i sepsis). Vi vil også fullt ut karakterisere tilstedeværelsen av andre vanlige nevropatologier (f.eks. plakk, floker, TDP-43).