Portare alla luce i fattori di rischio e l'incidenza della disfunzione neuropsicologica nei sopravvissuti in terapia intensiva, secondo studio (BRAIN-2)

Il delirio colpisce il 50-70% dei pazienti nelle unità di terapia intensiva (ICU) con insufficienza respiratoria o shock.1-8 Il delirio in terapia intensiva predice la morte,2,8 la durata della degenza,3 i costi,9 e l'acquisizione della malattia di Alzheimer e della demenza correlata (ADRD).10-14 La malattia di Alzheimer e le demenze correlate" o "ADRD" si riferisce a una vasta gamma di disturbi cognitivi che possono riflettere specificamente la malattia di Alzheimer o, in alternativa, possono riflettere un numero qualsiasi di condizioni che rientrano ampiamente nella categoria della demenza. La relazione tra delirium e ADRD deve essere studiata nei sopravvissuti in terapia intensiva.10-13,15-23 I fattori di rischio, gli strumenti diagnostici, i meccanismi, i fenotipi e l'istopatologia di questa ADRD sono mal definiti.

Il nostro studio BRAIN-ICU-1 originale finanziato dalla NIA, pubblicato dal NEJM, PAR-18-029 citato10,14 su 821 soggetti ha mostrato che oltre un terzo dei sopravvissuti in terapia intensiva (senza demenza preesistente) è emerso con una nuova ADRD entro 1 anno.10-12 ,17,19,24-27 I nostri dati pilota hanno scoperto che molti pazienti hanno un fenotipo ADRD progressivo. Alcuni hanno dimostrato un declino transitorio seguito da un recupero cognitivo. Il nostro lavoro limitato indica che la riabilitazione cognitiva può indurre il recupero,28 ma dobbiamo scoprire quali fenotipi di ADRD rispondono all'intervento.29,30 Dobbiamo comprendere i fattori di rischio neurodegenerativi e patoanatomici per l'ADRD nei sopravvissuti. I nostri dati di risonanza magnetica pilota mostrano che il delirio acuto in terapia intensiva è associato all'atrofia dell'intero cervello, dei lobi frontali e dell'ippocampo.21,22 Nello specifico, un rapporto ventricolo-cervello (VBR) più elevato sembra collegato all'ADRD.20 Mancano informazioni su neuroinfiammazione, lesioni microvascolari, malattie della sostanza bianca e percorsi di neurodegenerazione correlati all'amiloide/tau.

Nei sopravvissuti in terapia intensiva con/senza delirio, lo studio BRAIN-ICU-2 definirà fenotipi, fattori di rischio, diagnostica, percorsi meccanicistici e istopatologia dell'ADRD (in risposta diretta a PAR-18-029). Caratterizzeremo quali pazienti mostrano riserva cognitiva, recupero e progressione dell'ADRD e, così facendo, affronteremo le lacune di conoscenza tra delirio e ADRD e faciliteremo gli interventi futuri.

La nostra ipotesi generale:

Il delirio provoca cambiamenti neurodegenerativi e neuropatologici che possono essere misurati con biomarcatori di imaging, biomarcatori plasma/liquido cerebrospinale (CSF) e misure autoptiche di neuropatologia, che alla fine guidano i fenotipi ADRD post-ICU, che caratterizzeremo in BRAIN-ICU- 2.

1.2. Obiettivi specifici (Figura 1) Obiettivo 1: verificare l'ipotesi che la sopravvivenza e la mortalità in terapia intensiva nell'arco di un decennio siano associate a fenotipi clinici unici di ADRD. Con il nostro BRAIN-ICU-1 esteso e la nuova coorte (con/senza delirio), accumuleremo i dati di follow-up dei sopravvissuti a 3 mesi e 12 mesi (originale + nuova coorte, sotto), 4 anni e 6 anni (completati) e ora 12- Dati di 14 anni. La diagnosi clinica di consenso sull'ADRD includerà la batteria ripetibile per la valutazione dello stato neuropsicologico (RBANS) 31-33 e test di memoria, funzione esecutiva, esiti funzionali e qualità della vita. Condurremo analisi di traiettoria per definire i fenotipi (riserva, recupero, progressione).

Obiettivo 2: Testare l'ipotesi che l'atrofia cerebrale globale, valutata mediante risonanza magnetica strutturale, media l'associazione tra durata del delirio e fenotipi clinici di ADRD al follow-up di 12 mesi. Arruolaremo una nuova coorte di terapia intensiva di 567 pazienti da Vanderbilt & Rush e impegneremo il follow-up ADRD di 3 mesi e 12 mesi. In ospedale, valuteremo il delirium (Confusion Assessment Method-ICU), il rischio di base (ad es. istruzione, fragilità, comorbidità, ApoE), i biomarcatori plasmatici neuroinfiammatori (ad es. HMGB1, S100B, PAI-1) e i rischi clinici (ad es. , sepsi, esposizione a farmaci, immobilità). Oltre alle risonanze magnetiche di iscrizione, otterremo anche biomarcatori RM 3T, plasma e CSF alla dimissione e 12 mesi. La nostra analisi primaria valuterà se il cambiamento nel rapporto ventricolo-cervello (VBR) media l'associazione tra delirium e ADRD clinico. Le analisi secondarie valuteranno le misure MRI della struttura cerebrale (integrità della sostanza bianca) e della funzione (perfusione) e dei biomarcatori plasmatici/CSF per la neuropatologia dell'AD, l'infiammazione e l'integrità sinaptica/assonale come percorsi di mediazione aggiuntivi.

Obiettivo 3: Testare l'ipotesi che la patologia microvascolare sia alla base dell'ADRD post-ICU. Stabiliremo un archivio presso Rush e analizzeremo i cervelli dei deceduti sia dalla BRAIN-ICU-1 estesa che dalla nuova coorte di terapia intensiva. Valuteremo l'associazione tra delirio e misure autoptiche di neuropatologia concentrandoci sulla malattia cerebrovascolare (ad esempio, microinfarti dovuti all'attivazione endoteliale nella sepsi). Caratterizzeremo anche completamente la presenza di altre neuropatologie comuni (ad esempio, placche, grovigli, TDP-43).