Neuropsykologisten toimintahäiriöiden riskitekijät ja ilmaantuvuus teho-osastolla selviytyneillä, 2. tutkimus (BRAIN-2)

Delirium vaikuttaa 50–70 %:lla tehohoitoyksiköiden (ICU) potilaista, joilla on hengitysvajaus tai shokki.1–8 ICU delirium ennustaa kuoleman, 2,8 oleskelun keston, 3 kustannukset,9 ja Alzheimerin taudin ja siihen liittyvän dementian (ADRD) hankinnan.10-14 Alzheimerin tauti ja siihen liittyvät dementiat" tai "ADRD" viittaa monenlaisiin kognitiivisiin häiriöihin, jotka voivat spesifisesti heijastaa Alzheimerin tautia tai vaihtoehtoisesti heijastaa mitä tahansa sairauksia, jotka kuuluvat laajalti dementian rubriikin alle. Deliriumin ja ADRD:n välistä suhdetta on tutkittava teho-osastolla selviytyneillä.10-13,15-23 Tämän ADRD:n riskitekijät, diagnostiset työkalut, mekanismit, fenotyypit ja histopatologia ovat huonosti määriteltyjä.

NIA:n rahoittama, NEJM:n julkaisema, PAR-18-029 siteerattu alkuperäinen BRAIN-ICU-1 -tutkimus10,14 821 koehenkilöstä osoitti, että yli kolmanneksella teho-osaston eloonjääneistä (ilman olemassa olevaa dementiaa) kehittyi uusi ADRD 1 vuoden kuluttua.10-12 ,17,19,24-27 Pilottitietomme havaitsivat, että monilla potilailla on progressiivinen ADRD-fenotyyppi. Jotkut osoittivat ohimenevää heikkenemistä, jota seurasi kognitiivinen toipuminen. Rajallinen työmme osoittaa, että kognitiivinen kuntoutus voi indusoida toipumista,28 mutta meidän on selvitettävä, mitkä ADRD-fenotyypit reagoivat interventioon.29,30 Meidän on ymmärrettävä eloonjääneiden ADRD:n neurodegeneratiiviset ja patoanatomiset riskitekijät. Pilotti-MRI-tietomme osoittavat, että akuutti teho-osaston delirium liittyy koko aivojen, otsalohkojen ja hippokampuksen surkastumiseen.21,22 Tarkemmin sanottuna korkeampi kammio-aivosuhde (VBR) näyttää liittyvän ADRD:hen.20 Meillä ei ole tietoa hermotulehduksesta, mikrovaskulaarisesta vauriosta, valkoisen aineen taudista ja amyloidiin/tau:hen liittyvistä hermoston rappeutumisreiteistä.

ICU-2-tutkimuksessa määritellään ADRD:n fenotyypit, riskitekijät, diagnostiikka, mekanistiset reitit ja histopatologia (suora vaste PAR-18-029:lle). Luonnehdimme, mitkä potilaat osoittavat kognitiivista varausta, palautumista ja ADRD:n etenemistä, ja näin tehdessämme korjaamme deliriumin ja ADRD:n välisiä tiedonpuutteita ja helpotamme tulevia interventioita.

Kattava hypoteesimme:

Delirium johtaa neurodegeneratiivisiin ja neuropatologisiin muutoksiin, jotka voidaan mitata kuvantamisbiomarkkereilla, plasma/serebrospinaalinesteen (CSF) biomarkkereilla ja neuropatologian ruumiinavausmittauksilla, jotka kaikki lopulta ohjaavat ICU:n jälkeisiä ADRD-fenotyyppejä, joita karakterisoimme BRAIN-ICU- 2.

1.2. Erityiset tavoitteet (Kuva 1) Tavoite 1: Testaa hypoteesi, jonka mukaan teho-osastolla eloonjääminen ja kuolleisuus yli vuosikymmenen liittyy ainutlaatuisiin kliinisiin ADRD-fenotyyppeihin. Laajennetun BRAIN-ICU-1:n ja uuden kohortin (deliriumin kanssa/ilman) avulla keräämme selviytyjien seurantatietoja klo 3kk ja 12kk (alkuperäinen + uusi kohortti, alla), 4v ja 6v (valmis) ja nyt 12-vuotiaita. 14v tiedot. Kliininen ADRD-konsensusdiagnoosi sisältää toistettavan akun neuropsykologisen tilan arvioimiseksi (RBANS) 31-33 sekä muistin, toimeenpanotoiminnan, toiminnallisten tulosten ja elämänlaadun testit. Teemme lentorata-analyysejä fenotyyppien (reservi, palautuminen, eteneminen) määrittelemiseksi.

Tavoite 2: Testaa hypoteesia, että globaali aivojen surkastuminen rakenteellisella MRI:llä arvioituna välittää yhteyttä deliriumin keston ja kliinisten ADRD-fenotyyppien välillä 12 kuukauden seurannassa. Ilmoittaudumme Vanderbilt & Rushin uuteen teho-osaston 567 potilaan kohorttiin ja osallistumme 3 kuukauden ja 12 kuukauden ADRD-seurantaan. Sairaalassa arvioimme deliriumin (Confusion Assessment Method-ICU), lähtötilanteen riskin (esim. koulutus, heikkous, komorbiditeetti, ApoE), neuroinflammatorisia plasman biomarkkereita (esim. HMGB1, S100B, PAI-1) ja kliinisiä riskejä (esim. , sepsis, lääkealtistus, liikkumattomuus). Ilmoittautuneiden magneettikuvausten lisäksi hankimme myös 3T magneettikuvauksen, plasman ja aivoselkäydinnesteen biomarkkereita kotiutuksen yhteydessä ja 12 kuukauden kuluttua. Ensisijainen analyysimme arvioi, välittääkö muutos kammio-aivosuhteessa (VBR) deliriumin ja kliinisen ADRD:n välistä yhteyttä. Toissijaiset analyysit arvioivat aivojen rakenteen (valkoisen aineen eheys) ja toiminnan (perfuusio) MRI-mittauksia sekä plasman/CSF:n biomarkkereita AD-neuropatologian, tulehduksen ja synaptisen/aksonin eheyden lisävälitysreiteinä.

Tavoite 3: Testaa hypoteesia, että mikrovaskulaarinen patologia on ICU:n jälkeisen ADRD:n taustalla. Perustamme Rushiin arkiston ja analysoimme kuolleiden aivot sekä laajennetusta BRAIN-ICU-1:stä että uudesta teho-ihmisten kohortista. Arvioimme deliriumin ja neuropatologian ruumiinavausmittausten välistä yhteyttä keskittyen aivoverisuonisairauksiin (esim. sepsiksen endoteelin aktivaatiosta johtuvat mikroinfarktit). Luonnehdimme myös täysin muiden yleisten neuropatologioiden (esim. plakit, vyöt, TDP-43) esiintymisen.