Ujawnianie czynników ryzyka i częstości występowania dysfunkcji neuropsychologicznych u osób, które przeżyły OIOM, drugie badanie (BRAIN-2)

Delirium dotyka 50-70% pacjentów na oddziałach intensywnej terapii (OIOM) z niewydolnością oddechową lub wstrząsem.1-8 Majaczenie na OIOM przewiduje śmierć,2,8 długość pobytu,3 koszt,9 i nabycie choroby Alzheimera i związanej z nią demencji (ADRD).10-14 Choroba Alzheimera i pokrewne demencje” lub „ADRD” odnosi się do różnorodnego zakresu upośledzeń funkcji poznawczych, które mogą specyficznie odzwierciedlać chorobę Alzheimera lub, alternatywnie, mogą odzwierciedlać dowolną liczbę stanów, które ogólnie mieszczą się w rubryce demencja. U osób, które przeżyły OIOM, należy zbadać związek między delirium a ADRD.10-13,15-23 Czynniki ryzyka, narzędzia diagnostyczne, mechanizmy, fenotypy i histopatologia tego ADRD są źle zdefiniowane.

Nasze finansowane przez NIA, opublikowane przez NEJM, PAR-18-029 cytowane oryginalne badanie BRAIN-ICU-110,14 obejmujące 821 pacjentów wykazało, że ponad jedna trzecia osób, które przeżyły OIOM (bez istniejącej wcześniej demencji), pojawiła się z nowym ADRD przed upływem 1 roku.10-12 ,17,19,24-27 Nasze dane pilotażowe wykazały, że wielu pacjentów ma postępujący fenotyp ADRD. Niektórzy wykazywali przejściowy spadek, po którym następowała poprawa funkcji poznawczych. Nasza ograniczona praca wskazuje, że rehabilitacja poznawcza może wywoływać powrót do zdrowia,28 ale musimy odkryć, które fenotypy ADRD reagują na interwencję.29,30 Musimy zrozumieć neurodegeneracyjne i patoanatomiczne czynniki ryzyka ADRD u osób, które przeżyły. Nasze pilotażowe dane MRI pokazują, że ostre delirium na OIT jest związane z atrofią całego mózgu, płatów czołowych i hipokampu.21,22 W szczególności wydaje się, że wyższy stosunek komór do mózgu (VBR) jest powiązany z ADRD.20 Brakuje nam informacji na temat zapalenia nerwów, uszkodzeń mikronaczyniowych, choroby istoty białej i szlaków neurodegeneracyjnych związanych z amyloidem/tau.

W badaniu BRAIN-ICU-2 u pacjentów, którzy przeżyli OIT z majaczeniem lub bez delirium, zostaną określone fenotypy, czynniki ryzyka, diagnostyka, szlaki mechanistyczne i histopatologia ADRD (w bezpośredniej odpowiedzi na PAR-18-029). Scharakteryzujemy, którzy pacjenci wykazują rezerwę poznawczą, powrót do zdrowia i progresję ADRD, a czyniąc to, zajmiemy się lukami w wiedzy między majaczeniem a ADRD i ułatwimy przyszłe interwencje.

Nasza nadrzędna hipoteza:

Majaczenie skutkuje zmianami neurodegeneracyjnymi i neuropatologicznymi, które można zmierzyć za pomocą biomarkerów obrazowych, biomarkerów osocza/płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) oraz autopsyjnych pomiarów neuropatologii, z których wszystkie ostatecznie napędzają fenotypy ADRD po OIT, które scharakteryzujemy w BRAIN-ICU- 2.

1.2. Cele szczegółowe (ryc. 1) Cel 1: Sprawdzenie hipotezy, że przeżycie i śmiertelność na OIOM-ie w ciągu dekady są związane z unikalnymi fenotypami klinicznymi ADRD. Z naszą rozszerzoną BRAIN-ICU-1 i nową kohortą (z majaczeniem/bez), zgromadzimy dane kontrolne, które przeżyły w wieku 3 miesięcy i 12 miesięcy (pierwotna + nowa kohorta, poniżej), 4 lat i 6 lat (ukończone), a teraz 12- dane z 14 lat. Kliniczna diagnoza konsensusu ADRD będzie obejmować powtarzalną baterię do oceny stanu neuropsychologicznego (RBANS) 31-33 oraz testy pamięci, funkcji wykonawczych, wyników funkcjonalnych i jakości życia. Przeprowadzimy analizy trajektorii w celu określenia fenotypów (rezerwa, powrót do zdrowia, progresja).

Cel 2: Sprawdzenie hipotezy, że globalna atrofia mózgu oceniana za pomocą strukturalnego MRI będzie pośredniczyć w związku między czasem trwania delirium a klinicznymi fenotypami ADRD w 12-miesięcznej obserwacji. Zarejestrujemy nową kohortę 567 pacjentów na OIOM z Vanderbilt & Rush i zaangażujemy 3- i 12-miesięczną obserwację ADRD. W szpitalu ocenimy delirium (metoda oceny splątania – OIOM), ryzyko wyjściowe (np. wykształcenie, słabość, choroby współistniejące, ApoE), biomarkery neurozapalne w osoczu (np. HMGB1, S100B, PAI-1) oraz ryzyko kliniczne (np. , posocznica, narażenie na lek, unieruchomienie). Oprócz rejestracyjnych badań MRI, otrzymamy również biomarkery 3T MRI, osocza i płynu mózgowo-rdzeniowego przy wypisie i po 12 miesiącach. Nasza pierwotna analiza oceni, czy zmiana stosunku komór do mózgu (VBR) pośredniczy w związku między majaczeniem a klinicznym ADRD. Wtórne analizy ocenią pomiary MRI struktury mózgu (integralność istoty białej) i funkcji (perfuzja) oraz biomarkery osocza/CSF dla neuropatologii AD, stanu zapalnego i integralności synaptycznej/aksonalnej jako dodatkowych ścieżek pośredniczących.

Cel 3: Sprawdzenie hipotezy, że patologia mikrokrążenia leży u podstaw ADRD po OIT. Stworzymy repozytorium w Rush i przeanalizujemy mózgi zmarłych z rozszerzonej kohorty BRAIN-ICU-1 i nowej kohorty OIOM. Ocenimy związek między majaczeniem a pomiarami autopsji neuropatologii, koncentrując się na chorobach naczyń mózgowych (np. mikrozawały spowodowane aktywacją śródbłonka w posocznicy). W pełni scharakteryzujemy również obecność innych powszechnych neuropatologii (np. płytki, splątki, TDP-43).