Att lyfta fram riskfaktorerna och förekomsten av neuropsykologisk dysfunktion hos ICU-överlevande, 2:a studien (BRAIN-2)

Delirium drabbar 50-70 % av patienterna på intensivvårdsavdelningar (ICU) med andningssvikt eller chock.1-8 ICU-delirium förutspår död, 2,8 vistelsetid,3 kostnad,9 och förvärv av Alzheimers sjukdom och relaterad demens (ADRD).10-14 Alzheimers sjukdom och relaterade demenssjukdomar" eller "ADRD" avser en mångfald av kognitiva funktionsnedsättningar som specifikt kan spegla Alzheimers sjukdom eller, alternativt, kan återspegla valfritt antal tillstånd som i stora drag faller under rubriken demens. Sambandet mellan delirium och ADRD måste studeras hos ICU-överlevande.10-13,15-23 Riskfaktorerna, diagnostiska verktyg, mekanismer, fenotyper och histopatologi för denna ADRD är dåligt definierade.

Vår NIA-finansierade, NEJM publicerade, PAR-18-029 citerade original BRAIN-ICU-1 Study10,14 av 821 försökspersoner visade att över en tredjedel av ICU-överlevande (utan redan existerande demens) uppträtt med ny ADRD efter 1 år.10-12 ,17,19,24-27 Våra pilotdata fann att många patienter har en progressiv ADRD-fenotyp. Vissa visade övergående nedgång följt av kognitiv återhämtning. Vårt begränsade arbete indikerar att kognitiv rehabilitering kan inducera återhämtning,28 men vi måste upptäcka vilka ADRD-fenotyper som är känsliga för intervention.29,30 Vi måste förstå neurodegenerativa och patoanatomiska riskfaktorer för ADRD hos överlevande. Våra pilot-MR-data visar att akut delirium på intensivvårdsavdelningen är associerat med atrofi av hela hjärnan, frontalloberna och hippocampus.21,22 Specifikt verkar ett högre kammar-till-hjärna-förhållande (VBR) vara kopplat till ADRD.20 Vi saknar information om neuroinflammation, mikrovaskulär skada, vita substanssjukdomar och amyloid/tau-relaterade neurodegenerationsvägar.

Hos ICU-överlevande med/utan delirium kommer BRAIN-ICU-2-studien att definiera fenotyper, riskfaktorer, diagnostik, mekanistiska vägar och histopatologi av ADRD (som direkt svar på PAR-18-029). Vi kommer att karakterisera vilka patienter som uppvisar kognitiv reserv, återhämtning och ADRD-progression, och på så sätt adressera kunskapsluckor mellan delirium och ADRD och underlätta framtida interventioner.

Vår övergripande hypotes:

Delirium resulterar i neurodegenerativa och neuropatologiska förändringar som kan mätas med avbildningsbiomarkörer, plasma/cerebrospinalvätska (CSF) biomarkörer och obduktionsåtgärder av neuropatologi, som alla i slutändan driver post-ICU ADRD-fenotyper, som vi kommer att karakterisera i BRAIN-ICU- 2.

1.2. Specifika syften (Figur 1) Syfte 1: Att testa hypotesen att ICU-överlevnad och dödlighet under ett decennium är associerad med unika kliniska ADRD-fenotyper. Med vår utökade BRAIN-ICU-1 och nya kohort (med/utan delirium), kommer vi att samla överlevande uppföljningsdata vid 3mån & 12mån (original + ny kohort, nedan), 4y & 6y (slutförd) och nu 12- 14 år data. Klinisk ADRD konsensusdiagnos kommer att inkludera repeterbart batteri för bedömning av neuropsykologisk status (RBANS) 31-33, och tester av minne, exekutiv funktion, funktionella resultat och livskvalitet. Vi kommer att genomföra bananalyser för att definiera fenotyper (reserv, återhämtning, progression).

Syfte 2: Att testa hypotesen att global hjärnatrofi bedömd med strukturell MRT kommer att förmedla sambandet mellan deliriums varaktighet och kliniska ADRD-fenotyper vid 12 månaders uppföljning. Vi kommer att registrera en ny ICU-kohort på 567 patienter från Vanderbilt & Rush och engagera 3mån & 12mån ADRD-uppföljning. På sjukhuset kommer vi att bedöma delirium (Confusion Assessment Method-ICU), baslinjerisk (t.ex. utbildning, svaghet, samsjuklighet, ApoE), neuroinflammatoriska plasmabiomarkörer (t.ex. HMGB1, S100B, PAI-1) och kliniska risker (t.ex. , sepsis, läkemedelsexponeringar, orörlighet). Förutom inskrivnings-MRI kommer vi även att få 3T MRI, plasma och CSF-biomarkörer vid utskrivning och 12 månader. Vår primära analys kommer att bedöma om förändringen i ventrikel-till-hjärna-förhållandet (VBR) förmedlar sambandet mellan delirium och klinisk ADRD. Sekundära analyser kommer att utvärdera MRT-mått av hjärnans struktur (vit substans integritet) och funktion (perfusion), och plasma/CSF biomarkörer för AD neuropatologi, inflammation och synaptisk/axonal integritet som ytterligare medierande vägar.

Syfte 3: Att testa hypotesen att mikrovaskulär patologi ligger till grund för post-ICU ADRD. Vi kommer att etablera ett förråd på Rush och analysera avlidnas hjärnor från både den utökade BRAIN-ICU-1 och nya ICU-kohorten. Vi kommer att bedöma sambandet mellan delirium och obduktionsmått för neuropatologi med fokus på cerebrovaskulär sjukdom (t.ex. mikroinfarkter på grund av endotelaktivering i sepsis). Vi kommer också att helt karakterisera förekomsten av andra vanliga neuropatologier (t.ex. plack, trassel, TDP-43).