Mise en lumière des facteurs de risque et de l'incidence du dysfonctionnement neuropsychologique chez les survivants des soins intensifs, 2e étude (BRAIN-2)

Le délire affecte 50 à 70 % des patients dans les unités de soins intensifs (USI) souffrant d'insuffisance respiratoire ou de choc.1-8 Le délire en unité de soins intensifs prédit la mort,2,8 la durée du séjour,3 le coût9 et l'acquisition de la maladie d'Alzheimer et de la démence connexe (ADRD).10-14 La maladie d'Alzheimer et les démences apparentées » ou « ADRD » fait référence à un large éventail de troubles cognitifs qui peuvent refléter spécifiquement la maladie d'Alzheimer ou, alternativement, peuvent refléter un certain nombre de conditions qui relèvent largement de la rubrique de la démence. La relation entre le délire et l'ADRD doit être étudiée chez les survivants des soins intensifs.10-13,15-23 Les facteurs de risque, les outils de diagnostic, les mécanismes, les phénotypes et l'histopathologie de cette ADRD sont mal définis.

Notre étude financée par la NIA et publiée par le NEJM, PAR-18-029, a cité l'étude originale BRAIN-ICU-110,14 sur 821 sujets, a montré que plus d'un tiers des survivants de l'USI (sans démence préexistante) ont émergé avec une nouvelle ADRD au bout d'un an.10-12 ,17,19,24-27 Nos données pilotes ont révélé que de nombreux patients ont un phénotype ADRD progressif. Certains ont démontré un déclin transitoire suivi d'une récupération cognitive. Nos travaux limités indiquent que la réadaptation cognitive peut induire la récupération,28 mais nous devons découvrir quels phénotypes ADRD sont sensibles à l'intervention.29,30 Nous devons comprendre les facteurs de risque neurodégénératifs et pathoanatomiques de l'ADRD chez les survivants. Nos données pilotes d'IRM montrent que le délire aigu en USI est associé à une atrophie de l'ensemble du cerveau, des lobes frontaux et de l'hippocampe.21,22 Plus précisément, un rapport ventricule-cerveau (VBR) plus élevé semble lié à l'ADRD.20 Nous manquons d'informations sur la neuroinflammation, les lésions microvasculaires, la maladie de la substance blanche et les voies de neurodégénérescence liées à l'amyloïde/tau.

Chez les survivants des soins intensifs avec/sans délire, l'étude BRAIN-ICU-2 définira les phénotypes, les facteurs de risque, les diagnostics, les voies mécanistes et l'histopathologie de la MADR (en réponse directe au PAR-18-029). Nous caractériserons les patients qui présentent une réserve cognitive, une récupération et une progression de la MADR et, ce faisant, comblerons les lacunes dans les connaissances entre le délire et la MADR et faciliterons les interventions futures.

Notre hypothèse principale :

Le délire entraîne des changements neurodégénératifs et neuropathologiques qui peuvent être mesurés à l'aide de biomarqueurs d'imagerie, de biomarqueurs plasma/liquide céphalo-rachidien (LCR) et de mesures autopsiques de la neuropathologie, qui déterminent tous en fin de compte les phénotypes ADRD post-ICU, que nous caractériserons dans BRAIN-ICU- 2.

1.2. Objectifs spécifiques (Figure 1) Objectif 1 : Tester l'hypothèse selon laquelle la survie et la mortalité en USI sur une décennie sont associées à des phénotypes cliniques ADRD uniques. Avec notre extension BRAIN-ICU-1 et notre nouvelle cohorte (avec/sans délire), nous amasserons des données de suivi des survivants à 3 mois et 12 mois (original + nouvelle cohorte, ci-dessous), 4 ans et 6 ans (terminés) et maintenant 12- Données sur 14 ans. Le diagnostic consensuel ADRD clinique comprendra une batterie reproductible pour l'évaluation de l'état neuropsychologique (RBANS) 31-33 et des tests de mémoire, de fonction exécutive, de résultats fonctionnels et de qualité de vie. Nous effectuerons des analyses de trajectoire pour définir des phénotypes (réserve, récupération, progression).

Objectif 2 : Tester l'hypothèse selon laquelle l'atrophie cérébrale globale telle qu'évaluée par l'IRM structurelle servira de médiateur dans l'association entre la durée du délire et les phénotypes cliniques ADRD à 12 mois de suivi. Nous allons recruter une nouvelle cohorte de 567 patients en soins intensifs de Vanderbilt & Rush et engager un suivi ADRD de 3 mois et 12 mois. À l'hôpital, nous évaluerons le délire (Confusion Assessment Method-ICU), le risque de base (p. ex. éducation, fragilité, comorbidité, ApoE), les biomarqueurs plasmatiques neuroinflammatoires (p. ex. HMGB1, S100B, PAI-1) et les risques cliniques (p. ex. , septicémie, exposition aux médicaments, immobilité). En plus des IRM d'inscription, nous obtiendrons également des biomarqueurs IRM 3T, plasma et LCR à la sortie et à 12 mois. Notre analyse principale évaluera si le changement du rapport ventricule-cerveau (VBR) médie l'association entre le délire et l'ADRD clinique. Des analyses secondaires évalueront les mesures IRM de la structure cérébrale (intégrité de la substance blanche) et de la fonction (perfusion), ainsi que les biomarqueurs plasma/LCR pour la neuropathologie de la MA, l'inflammation et l'intégrité synaptique/axonale en tant que voies de médiation supplémentaires.

Objectif 3 : Tester l'hypothèse selon laquelle la pathologie microvasculaire sous-tend l'ADRD post-USI. Nous établirons un référentiel à Rush et analyserons les cerveaux des personnes décédées à la fois de la cohorte étendue BRAIN-ICU-1 et de la nouvelle cohorte de soins intensifs. Nous évaluerons l'association entre le délire et les mesures autopsiques de neuropathologie axées sur les maladies cérébrovasculaires (par exemple, les micro-infarctus dus à l'activation endothéliale dans la septicémie). Nous caractériserons également complètement la présence d'autres neuropathologies courantes (par exemple, plaques, enchevêtrements, TDP-43).