Ans Licht bringen der Risikofaktoren und der Häufigkeit neuropsychologischer Dysfunktionen bei Überlebenden der Intensivstation, 2. Studie (BRAIN-2)

Delirium betrifft 50-70 % der Patienten auf Intensivstationen (ICUs) mit Atemversagen oder Schock.1-8 Das Delirium auf der Intensivstation prognostiziert den Tod,2,8 die Aufenthaltsdauer3, die Kosten9 und den Erwerb der Alzheimer-Krankheit und verwandter Demenz (ADRD).10-14 Alzheimer-Krankheit und verwandte Demenzen" oder "ADRD" bezieht sich auf eine Vielzahl von kognitiven Beeinträchtigungen, die speziell die Alzheimer-Krankheit widerspiegeln können oder alternativ eine beliebige Anzahl von Zuständen widerspiegeln können, die allgemein unter die Rubrik Demenz fallen. Die Beziehung zwischen Delirium und ADRD muss bei Überlebenden der Intensivstation untersucht werden.10-13,15-23 Die Risikofaktoren, Diagnosewerkzeuge, Mechanismen, Phänotypen und die Histopathologie dieser ADRD sind schlecht definiert.

Unsere NIA-finanzierte, von NEJM veröffentlichte, in PAR-18-029 zitierte Original-BRAIN-ICU-1-Studie10,14 von 821 Probanden zeigte, dass über ein Drittel der Überlebenden der Intensivstation (ohne vorbestehende Demenz) innerhalb von 1 Jahr mit neuer ADRD auftauchten.10-12 ,17,19,24-27 Unsere Pilotdaten ergaben, dass viele Patienten einen progressiven ADRD-Phänotyp haben. Einige zeigten einen vorübergehenden Rückgang, gefolgt von einer kognitiven Erholung. Unsere begrenzte Arbeit weist darauf hin, dass die kognitive Rehabilitation eine Genesung bewirken kann,28 aber wir müssen herausfinden, welche ADRD-Phänotypen auf eine Intervention ansprechen.29,30 Wir müssen neurodegenerative und pathoanatomische Risikofaktoren für ADRD bei Überlebenden verstehen. Unsere Pilot-MRT-Daten zeigen, dass ein akutes Delirium auf der Intensivstation mit einer Atrophie des gesamten Gehirns, der Frontallappen und des Hippocampus verbunden ist.21,22 Insbesondere scheint ein höheres Ventrikel-zu-Hirn-Verhältnis (VBR) mit ADRD verbunden zu sein.20 Uns fehlen Informationen zu Neuroinflammation, mikrovaskulären Verletzungen, Erkrankungen der weißen Substanz und Amyloid/Tau-bezogenen Neurodegenerationswegen.

Bei Überlebenden von Intensivstationen mit/ohne Delir wird die BRAIN-ICU-2-Studie Phänotypen, Risikofaktoren, Diagnostik, mechanistische Wege und Histopathologie von ADRD definieren (als direkte Reaktion auf PAR-18-029). Wir werden charakterisieren, welche Patienten kognitive Reserve, Genesung und ADRD-Progression zeigen, und dabei Wissenslücken zwischen Delirium und ADRD schließen und zukünftige Interventionen erleichtern.

Unsere übergeordnete Hypothese:

Delirium führt zu neurodegenerativen und neuropathologischen Veränderungen, die mit bildgebenden Biomarkern, Plasma-/CSF-Biomarkern und Autopsiemaßnahmen der Neuropathologie gemessen werden können, die alle letztendlich zu ADRD-Phänotypen nach der Intensivstation führen, die wir in BRAIN-ICU- 2.

1.2. Spezifische Ziele (Abbildung 1) Ziel 1: Test der Hypothese, dass Überleben und Mortalität auf der Intensivstation über ein Jahrzehnt mit einzigartigen klinischen ADRD-Phänotypen assoziiert sind. Mit unserer erweiterten BRAIN-ICU-1 und neuen Kohorte (mit/ohne Delirium) werden wir Nachsorgedaten von Überlebenden nach 3 Monaten und 12 Monaten (ursprüngliche + neue Kohorte, unten), 4 Jahren und 6 Jahren (abgeschlossen) und jetzt 12- 14-jährige Daten. Die klinische ADRD-Konsensdiagnose umfasst Repeatable Battery for Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) 31-33 und Tests des Gedächtnisses, der Exekutivfunktion, der funktionellen Ergebnisse und der Lebensqualität. Wir werden Trajektorienanalysen durchführen, um Phänotypen (Reserve, Erholung, Progression) zu definieren.

Ziel 2: Testen der Hypothese, dass globale Hirnatrophie, wie sie durch strukturelles MRT beurteilt wird, die Assoziation zwischen Deliriumsdauer und klinischen ADRD-Phänotypen bei einer 12-monatigen Nachbeobachtung vermitteln wird. Wir werden eine neue Kohorte von 567 Patienten auf der Intensivstation von Vanderbilt & Rush aufnehmen und eine 3-monatige und 12-monatige ADRD-Nachsorge durchführen. Im Krankenhaus werden wir das Delir (Confusion Assessment Method-ICU), das Ausgangsrisiko (z. B. Bildung, Gebrechlichkeit, Komorbidität, ApoE), neuroinflammatorische Plasma-Biomarker (z. B. HMGB1, S100B, PAI-1) und klinische Risiken (z. B. , Sepsis, Arzneimittelexposition, Immobilität). Zusätzlich zu den Registrierungs-MRTs erhalten wir bei der Entlassung und nach 12 Monaten auch 3T-MRT, Plasma und CSF-Biomarker. Unsere primäre Analyse wird beurteilen, ob die Veränderung des Ventrikel-zu-Hirn-Verhältnisses (VBR) die Assoziation zwischen Delirium und klinischer ADRD vermittelt. Sekundäre Analysen werden MRT-Maßnahmen der Gehirnstruktur (Integrität der weißen Substanz) und -funktion (Perfusion) sowie Plasma-/CSF-Biomarker für AD-Neuropathologie, Entzündung und synaptische/axonale Integrität als zusätzliche Vermittlungswege bewerten.

Ziel 3: Testen der Hypothese, dass mikrovaskuläre Pathologie ADRD nach Intensivstation zugrunde liegt. Wir werden bei Rush ein Archiv einrichten und die Gehirne von Verstorbenen sowohl aus der erweiterten BRAIN-ICU-1 als auch aus der neuen ICU-Kohorte analysieren. Wir werden den Zusammenhang zwischen Delir und Autopsiemaßnahmen der Neuropathologie mit Fokus auf zerebrovaskuläre Erkrankungen (z. B. Mikroinfarkte aufgrund endothelialer Aktivierung bei Sepsis) untersuchen. Wir werden auch das Vorhandensein anderer häufiger Neuropathologien (z. B. Plaques, Tangles, TDP-43) vollständig charakterisieren.