为医护人员接种 BCG 疫苗以防御 COVID 19 (BADAS)

研究设计：安慰剂对照适应性多中心随机对照试验。

研究人群：与患者有直接接触的高危医护人员，定义为在急诊室、ICU 和医院内治疗 COVID 感染患者的场所工作的医师助理、呼吸治疗师、护士、医师或其他医护人员。

干预：参与者将按 1:1 的比例随机分配皮内注射 BCG 疫苗或安慰剂。

招募、随机化、治疗分配和盲法

一份标准化的、经 IRB 批准的电子邮件将发送给描述该研究的系主任。 研究协调员将借助 IRB 批准的口头脚本通过电话联系感兴趣的参与者，介绍研究、确认资格并提供有关如何使用自己的电子设备通过 REDCap 访问和签署 IRB 批准的 ICD 的进一步说明. 重要的是，研究人员必须通过 REDCAp 获得同意，以便 a) 避免直接的人与人接触并遵守社会疏远的建议，以及 b) 通过允许研究人员在受控的情况下安排疫苗接种来最大程度地减少重组 BCG 的浪费时尚。 患者登记进入试验将在提供同意后立即进行，并将涉及将基线信息输入电子数据采集系统 (RedCap)。

一旦确认了资格并且参与者签署了 ICD 并存储在 REDCap 中，研究协调员将随机分配参与者并将治疗分配传达给管理疫苗接种的护士。 护士随后将安排预约并与参与者沟通疫苗接种的日期和时间。 所有符合条件的参与者都将按 1:1 的比例接受 BCG:安慰剂的皮内注射。

在研究期间，参与者和研究人员都将不知道治疗分配。 但是，在紧急情况下，了解接受的治疗很重要，研究者和/或参与者可以联系将提供非盲数据的非盲研究人员。 在数据分析完成后，所有参与者都将在研究结束时收到他们的治疗分配。

除基线合格标准外，未设盲人员将不会参与研究数据的收集和分析。

研究结束定义为电子数据采集系统中最后一位患者的最后一次输入。

知情同意和资格

将执行以下类型的程序，如下所示：

病史将从患者病历/临床图表中获得。 将获得知情同意才能访问这些记录。 当无法获取或无法从患者病历/临床图表中获取信息时，将通过患者面谈获取。 将仅进行身体检查以寻找现有的 BCG 疫苗接种疤痕。

症状评估将通过每 1-3 天对参与者进行的电子调查进行。

艾滋病毒和怀孕将作为自我报告的信息收集。 如果未知，将进行尿妊娠试验。

如果研究出现与 Covid-19 一致的症状，将收集鼻咽、口腔和/或直肠拭子用于 SARS-CoV2 感染的 rt-PCR 检测。

如果参与者在过去 24 个月内不知道他们的 PPD/IGRA 状态（所有医疗保健提供者都应该知道此信息），则可以执行 IGRA 以评估资格。

研究参与者可以选择通过静脉切开术献血（用于 Covid-19 疾病的血清学检测和用于免疫相关性的 PBMC）或提供指尖血和干血斑（用于 Covid-19 的血清学检测）。

将在四个时间点/时间段收集数据：(1) 同意后，(2) 基线时，(3) 随访期间，以及 (4) 研究结束时。

筛选期间收集的数据包括病史、体检结果、rt-PCR结果和血清学检测结果。

在基线登记期间收集的数据包括资格确认、人口统计信息、风险因素、随机化分配、BCG 疫苗接种/安慰剂的确认、对 BCG 疫苗接种/安慰剂的任何即时反应。

随访期间要收集的数据包括关于是否存在流感样症状的间歇性调查、rt-PCR 测试结果（如果完成）、血清学测试结果（如果 Covid-19 测试呈阳性）有关其病程的信息以及疾病结果状态。

在获得同意后收集以下内容：

签署知情同意书的日期

在医院的角色

医院科室

RT-PCR 检测 SARS-CoV2 结果

Covid-19 血清学检测结果

卡介苗疤痕数（目测/体格检查）

病史*

以前的 PPD 和 IGRA 测试结果

结核病史

既往 HIV 检测史

尿妊娠试验结果（如适用）

30天内的怀孕计划

计划在 3 个月内停止工作/在 6 个月内离开工厂

目前糖尿病

目前慢性肾病

目前正在服用免疫抑制药物

与 HIV 感染者同住，免疫功能低下，服用免疫抑制药物

过去 3 个月的化疗

器官/骨髓移植史

访问智能手机

基线数据收集/程序

将执行以下程序并收集数据，如下所示：

一份问卷，用于获取有关年龄、性别、人口统计信息、与谁同住、吸烟状况、他们目前服用的任何药物以及其他合并症的信息

然后参与者将被随机分配接受单剂 BCG 疫苗接种或安慰剂。

将给予 BCG 疫苗接种或安慰剂。

资格筛选数据将带入试验。

将收集以下额外数据点：

年龄

性别

种族

种族

国籍

他们和谁住在一起

高度

重量

吸烟状况/烟草使用

饮酒

目前的药物清单

目前的合并症清单

糖尿病史

高血压病史

中风史

肾病史

慢性阻塞性肺病的历史

随机分配

给予卡介苗/安慰剂

后续程序和数据收集：

将跟踪参与者以评估他们是否感染了 SARS-CoV2：

参与者将每 1-3 天通过电子系统完成间歇性调查，以评估是否存在任何流感样症状，包括喉咙痛、发烧、头痛、不适和咳嗽。 请注意，这是在美国站点对卫生工作者进行 Covid-19 常规监测的一部分。 同意书将征求同意以访问此调查信息。

对调查的任何积极回应都将触发收集鼻咽、口腔和/或直肠拭子，以通过 rt-PCR 检测 Covid-19

所有参与者，无论调查答复如何，都将在随访期间（6 个月）每 4 周进行一次 Covid-19 血清学检测

如果参与者完成随访期并且未检测出疾病呈阳性，则他们的研究参与完成

如果参与者的疾病测试呈阳性，他们的疾病状态将被确定最多两个月，或者直到通过以下机制之一获得结果：(1) 如果他们没有入院，则进行电子调查，包括问题关于他们生病的天数、每天发烧和其他症状；或 (2) (2) 如果他们入院，疾病严重程度的顺序结果将从医院的电子病历系统中提取。

在随访的第一周内，将主动询问所有参与者是否有任何不良事件；此后，参与者将通过电子调查报告主动提供的不良事件。 疫苗相关不良事件将使用 FDA 指南 (https://www.fda.gov/media/73679/download) 进行分级，并使用 WHO 推荐的免疫接种后不良事件表（AEFI；https://vaccine-safety- training.org/classification-of-aefis.html）。

参与者可以选择捐献 12 mL 血液用于血浆（血清学）和 PBMC，用于免疫相关性的二次分析以及基于 covid19 特异性 IgM 和 IgG 的未来分析。 如果他们不捐献 12mL 的血液，则需要进行指尖采血以进行基线 COVID19 血清学检测。

干血斑 (DBS)：所有参与者都是医护人员，将在第 4、8、12、16、20 和 24 周自行采集 DBS 样本。 用于存储 DBS 的信封在注册时提供，可以在工作时放下并由研究协调员领取，以尽量减少 HCW 的干扰。

当个体发生感染时，在粪便中发现 COVID 特异性 RNA 约 21 天 (https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x)。 如果参与者没有症状，他们可以选择每月收集一次粪便拭子，如果出现症状，则可以每周收集一次。 回顾性地进行核酸检测以支持次要目标。

如果参与者出现与 COVD19 一致的症状，将进行 COVID19 PCR 检测。 他们可以选择在症状缓解 2 周后捐献 12 mL 血液用于血浆和 PBMC。

第 12 周（+/- 2 周），参与者可以选择捐献 12 mL 血液用于血浆和 PBMC，用于免疫相关性的二次分析以及未来基于 covid 特异性 IgM 和 IgG 的二次分析。

第 24 周（+/- 2 周），参与者可以选择捐献 12 毫升血液用于血浆和

PBMCs 用于免疫相关性的二次分析和未来基于 covid 特异性 IgM 和 IgG 的二次分析。

除了接种 BCG 疫苗或安慰剂以及上述 DBS 和静脉切开术外，参与者将不会接受任何用于研究目的的侵入性操作。

以下数据点将在后续期间和 AT 中收集

研究时间点结束：

喉咙痛（多个时间点采集）

发烧（在多个时间点收集）

头痛（在多个时间点采集）

不适（在多个时间点收集）

咳嗽（在多个时间点收集）

SARS-CoV2 结果的 rt-PCR 检测（如图所示）

Covid-19 血清学检测结果（每 2 周一次）

生病天数

每天发烧

其他 Covid-19 症状

入院

所需氧气

在重症监护室接受治疗

所需的通风

死亡

重症肺炎

呼吸衰竭

急性呼吸窘迫综合征

败血症

感染性休克

*已作为医护人员例行监测的一部分进行收集。 将在知情同意书中请求访问此信息。

如果受试者愿意，他们可以随时出于任何原因离开研究而不会产生任何后果。 出于紧急医疗原因，研究者可以决定让受试者退出研究。 接受安慰剂的参与者将在研究结束时揭盲，并等待 DSMB 的建议，他们将可以选择接受 BCG 干预。

只有在接种 BCG 疫苗/安慰剂之前退出的情况下，才会更换参与者。