BCG-vaccin för vårdpersonal som försvar mot covid 19 (BADAS)

Studiedesign: En placebokontrollerad adaptiv multicenter randomiserad kontrollerad studie.

Studiepopulation: Högrisk HCW med direkta patientkontakter, definierade som läkarassistenter, andningsterapeuter, sjuksköterskor, läkare eller andra HCW som arbetar på akutmottagningar, intensivvårdsavdelningar och på platser inom sjukhus där covid-infekterade patienter behandlas.

Intervention: Deltagarna kommer att randomiseras mellan intradermal administrering av BCG-vaccin eller placebo i förhållandet 1:1.

Rekrytering, randomisering, behandlingstilldelning och blindning

Ett standardiserat, IRB-godkänt e-postmeddelande kommer att skickas till institutionsordföranden som beskriver studien. En forskningssamordnare kommer att nå ut till intresserade deltagare via telefon med hjälp av ett IRB-godkänt verbalt skript för att introducera studien, bekräfta behörighet och ge ytterligare instruktioner om hur man får åtkomst till och signerar IRB-godkända ICD via REDCap med sina egna elektroniska enheter . Det är viktigt att utredarna inhämtar samtycke via REDCAp för att a) undvika direkt person-till-person-kontakt och följa rekommendationer om social distansering, och b) minimera slöseriet med rekonstituerad BCG genom att tillåta forskarpersonalen att schemalägga vaccinationer i en kontrollerad mode. Patientregistrering i prövningen kommer att ske omedelbart efter att samtycke har lämnats och kommer att innebära inmatning av baslinjeinformation i ett elektroniskt datainsamlingssystem (RedCap).

När behörigheten är bekräftad och ICD:n undertecknats av deltagaren och lagrats i REDCap, kommer forskningskoordinatorn att randomisera deltagaren och kommunicera behandlingsuppdraget till sjuksköterskan som administrerar vaccinationen. Sjuksköterskan kommer därefter att tilldela en tid och kommunicera datum och tid för vaccinationen med deltagaren. Alla kvalificerade deltagare kommer att få intradermala injektioner av BCG:placebo i förhållandet 1:1.

Både deltagare och utredare kommer att bli blinda för behandlingsuppdragen under studien. I händelse av en nödsituation där det är viktigt att veta vilken behandling som mottagits kan dock utredaren och/eller deltagaren kontakta den oblindade studiepersonalen som kommer att tillhandahålla de ofblindade uppgifterna. Alla deltagare kommer att få sin behandlingstilldelning i slutet av studien, efter att dataanalysen är klar.

Oblindad personal kommer inte att vara inblandad i insamlingen och analysen av studiedata annat än de grundläggande behörighetskriterierna.

Slutet av studien definieras som den sista patientens sista inträde i det elektroniska datafångstsystemet.

Informerat samtycke och behörighet

Följande typer av procedurer kommer att utföras enligt nedan:

Anamnes kommer att erhållas från patientjournalen/kliniskt diagram. Informerat samtycke kommer att erhållas för att få tillgång till dessa register. När information inte kan erhållas eller inte finns tillgänglig från patientjournalen/klinikdiagrammet kommer den att erhållas via patientintervju. Fysisk undersökning kommer att utföras enbart för att leta efter befintliga BCG-vaccinationsärr.

Symtomutvärdering kommer att utföras via en elektronisk enkät som administreras till deltagarna var 1-3 dag.

HIV och graviditet kommer att samlas in som självrapporterad information. Om det är okänt kommer ett uringraviditetstest att utföras.

Nasofaryngeala, orala och/eller rektala pinnprover kommer att samlas in för rt-PCR-test för SARS-CoV2-infektion om en studie utvecklar symtom som överensstämmer med Covid-19.

Om en deltagare inte känner till sin PPD/IGRA-status under de senaste 24 månaderna (alla vårdgivare bör ha denna information), kan en IGRA utföras för att utvärdera behörighet.

Studiedeltagare har möjlighet att donera blod via flebotomi (för serologiskt test för Covid-19-sjukdomen och PBMCs för immunkorrelat) eller ge ett fingerstick och torkad blodfläck (för serologiskt test för Covid-19).

Data kommer att samlas in vid fyra tidpunkter/perioder: (1) efter samtycke, (2) vid baslinjen, (3) under uppföljningsperioden och (4) vid studiens slut.

Data som ska samlas in under screening inkluderar medicinsk historia, fysiska undersökningsresultat, resultat av rt-PCR och serologiska testresultat.

Data som ska samlas in under baslinjeregistreringen inkluderar behörighetsbekräftelse, demografisk information, riskfaktorer, randomiseringstilldelning, bekräftelse av BCG-vaccination/placebo, eventuella omedelbara reaktioner på BCG-vaccination/placebo.

Data som ska samlas in under uppföljningen inkluderar intermittenta undersökningar om förekomsten av influensaliknande symtom, rt-PCR-testresultat om de görs, serologiska testresultat, om de testar positivt för Covid-19-information om deras sjukdomsförlopp och sjukdomsutfallsstatus.

FÖLJANDE INSAMLAS EFTER SAMTYCKE ERHÅLLS:

Datum för undertecknat formulär för informerat samtycke

Roll på sjukhus

Avdelning på sjukhus

rt-PCR-test för SARS-CoV2-resultat

Serologiskt test för Covid-19 resultat

Antal BCG-ärr (genom visuell/fysisk undersökning)

Medicinsk historia*

Tidigare PPD- och IGRA-testresultat

Historia av TB-sjukdom

Historik om tidigare HIV-tester

Urin Graviditetstestresultat (om tillämpligt)

Planer för graviditet om 30 dagar

Planerar att sluta arbeta om 3 månader/ lämna anläggningen om 6 månader

Aktuell diabetes mellitus

Aktuell kronisk njursjukdom

Tar för närvarande immunsuppressiva läkemedel

Att leva med någon med hiv, nedsatt immunförsvar, ta immunsuppressiv medicin

Kemoterapi under de senaste 3 månaderna

Historik av organ/benmärgstransplantation

Tillgång till smartphone

BASELINE DATAINSAMLING/PROCEDURER

Följande procedurer kommer att genomföras och data samlas in enligt nedan:

Ett frågeformulär för att få information om ålder, kön, demografisk information, vem de bor med, rökstatus, eventuella aktuella mediciner de använder och andra samsjukligheter

Deltagarna kommer sedan att randomiseras till att antingen få en enda dos BCG-vaccination eller placebo.

BCG-vaccination eller placebo kommer att ges.

Behörighetsscreeningsdata kommer att föras vidare in i rättegången.

Följande ytterligare datapunkter kommer att samlas in:

Ålder

Sex

Lopp

Etnicitet

Nationalitet

Vem de bor med

Höjd

Vikt

Rökstatus/tobaksanvändning

Alkoholanvändning

Aktuell lista över läkemedel

Aktuell lista över komorbiditeter

Historik av diabetes mellitus

Historik av hypertoni

Historia av stroke

Historik av njursjukdom

Historien om KOL

Randomiseringsuppdrag

BCG/placebo administrerat

UPPFÖLJNINGSPROCEDURER OCH DATAINSAMLING:

Deltagarna kommer att följas för att bedöma om de blir smittade med SARS-CoV2:

Deltagarna kommer att fylla i intermittenta undersökningar via ett elektroniskt system var 1-3 dag för att bedöma förekomsten av influensaliknande symtom, inklusive halsont, feber, huvudvärk, sjukdomskänsla och hosta. Observera att detta är en del av rutinövervakning för Covid-19 hos vårdpersonal på platsen i USA. Samtyckesformulär kommer att be om samtycke för att få tillgång till denna undersökningsinformation.

Alla positiva svar på undersökningen kommer att utlösa en nasofaryngeal, oral och/eller rektal pinne som ska samlas in för att testa för Covid-19 via rt-PCR

Alla deltagare, oavsett enkätsvar, kommer att få serologi för Covid-19 testad med 4 veckors intervall under uppföljningsperioden (6 månader)

Om en deltagare fullföljer uppföljningsperioden och inte testar positivt för sjukdom är deras deltagande i studien fullständigt

Om en deltagare testar positivt för sjukdom, kommer deras sjukdomsstatus att fastställas i upp till två månader eller tills ett resultat är tillgängligt genom någon av följande mekanismer: (1) en elektronisk undersökning om de inte är inlagda på sjukhuset, inklusive frågor om antalet dagar de är sjuka, daglig feber och andra symtom; eller (2) (2) om de läggs in på sjukhuset kommer ordinarie utfall för sjukdomens svårighetsgrad att extraheras från sjukhusets elektroniska journalsystem.

Under den första veckan av uppföljningen kommer alla deltagare aktivt att tillfrågas om eventuella biverkningar; därefter kommer deltagarna att rapportera oönskade biverkningar genom den elektroniska undersökningen. Vaccinrelaterade biverkningar kommer att graderas med hjälp av FDA:s riktlinjer (https://www.fda.gov/media/73679/download) och noteras med hjälp av WHO-rekommenderade biverkningar efter immuniseringsformulär (AEFI; https://vaccine-safety- training.org/classification-of-aefis.html).

Deltagarna kommer att ha möjlighet att donera 12 ml blod för plasma (serologi) och PBMC för sekundär analys av immunkorrelat och för framtida analys baserad på covid19-specifikt IgM och IgG. Om de inte donerar 12 ml blod, kommer ett fingerstick att krävas för grundlinjecovid19-serologi.

Torkad blodfläck (DBS): alla deltagare är HCWs och kommer att själv samla in DBS-prover i vecka 4, 8, 12, 16, 20 och 24. Kuvert för att lagra DBS tillhandahålls vid registrering och kan lämnas på jobbet och hämtas av studiekoordinatorer för att minimera HCW-distraktioner.

COVID-specifikt RNA finns i avföring i ~21 dagar när en individ utvecklar infektion (https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x). Deltagarna kommer att ha möjlighet att samla in avföringsprover varje månad om de är asymtomatiska eller varje vecka om de utvecklar symtom. Nukleinsyratestning kommer att utföras i efterhand för att stödja sekundära mål.

Om deltagarna utvecklar symtom som överensstämmer med COVD19, kommer de att PCR-testas för COVID19. De kommer att ges möjlighet att donera 12 ml blod för plasma och PBMC två veckor efter att symtomen försvunnit.

Vecka 12 (+/- 2 veckor) kommer deltagarna att ges möjlighet att donera 12 ml blod för plasma och PBMC för sekundär analys av immunkorrelat och för framtida sekundär analys baserad på covid-specifik IgM och IgG.

Vecka 24 (+/- 2 veckor) kommer deltagarna att ges möjlighet att donera 12 ml blod för plasma och

PBMC:er för sekundär analys av immunkorrelat och för framtida sekundär analys baserad på covid-specifik IgM och IgG.

Förutom administrering av BCG-vaccin eller placebo och ovan nämnda DBS och flebotomi kommer deltagarna inte att genomgå några invasiva procedurer för studieändamål.

Följande datapunkter kommer att samlas in under uppföljningsperioden OCH AT

TIDSPUNKT PÅ STUDIE:

Ont i halsen (samlas vid flera tidpunkter)

Feber (insamlad vid flera tidpunkter)

Huvudvärk (samlas vid flera tidpunkter)

Malaise (insamlad vid flera tidpunkter)

Hosta (samlas vid flera tidpunkter)

rt-PCR-test för SARS-CoV2-resultat (enligt indikation)

Serologiskt test för Covid-19 resultat (varannan vecka)

Antal sjukdagar

Daglig feber

Andra Covid-19 symptom

Inlagd på sjukhus

Krävs syre

Behandlas på intensivvård

Erforderlig ventilation

Död

Svår lunginflammation

Andningssvikt

Akut andnödstillstånd

Sepsis

Septisk chock

*Inkasseras redan som en del av rutinmässig övervakning av vårdpersonal. Kommer att begära tillgång till denna information i formuläret för informerat samtycke.

Försökspersoner kan lämna studien när som helst av vilken anledning som helst om de vill göra det utan några konsekvenser. Utredaren kan besluta att dra en försöksperson ur studien av brådskande medicinska skäl. Deltagare som fått placebo kommer att avblindas i slutet av studien och i avvaktan på en rekommendation från DSMB kommer de att erbjudas möjligheten att få BCG-interventionen.

En deltagare kommer endast att ersättas vid utsättning före administrering av BCG-vaccin/placebo.