胎盘生长因子作为先兆子痫妇女不良妊娠结局的预测因子

引言 尽管在护理方面取得了进步，但先兆子痫仍然是全世界孕产妇和围产期发病率和死亡率的主要原因，其综合征性质使诊断和管理变得困难。 1 先兆子痫 (PE) 是一种妊娠特异性综合征，定义为妊娠 20 周后新发高血压和蛋白尿。 2 它使 2-8% 的妊娠复杂化，每年导致超过 50,000 例孕产妇死亡。 2,3 在发展中国家，无法获得适当的孕产妇护理是一个主要问题，孕产妇死亡率高达 15%，而工业化国家的孕产妇死亡率为 0% 至 1.8%。 1 Ebonyi 州立大学教学医院一项为期 10 年的孕产妇死亡率回顾表明，PE 和子痫占孕产妇死亡的 6.1%。 4 先兆子痫会影响多个器官系统，并可能导致严重的母婴并发症。 5-10 PE 导致的孕产妇和围产期发病率和死亡率是由于其并发症。 6-8 产妇并发症包括子痫、脑血管意外、胎盘早剥、弥漫性血管内凝血、溶血、肝酶升高、低血小板 (HELLP) 综合征、肝出血或破裂、肺水肿、成人呼吸窘迫综合征、急性肾功能衰竭和死亡。 围产期后果包括死产、早产、胎儿生长受限 (FGR) 和新生儿死亡。 5-10 PE 的唯一治疗方法是胎盘娩出。 9-13 照顾 PE 妇女的挑战是识别那些并发症风险增加的人，以便提供适当和及时的分娩。 14 大多数与 PE 相关的症状是常见的和非特异性的，这可能导致不良结果的可预测性差。 15 此外，预测不良孕产妇和围产期结局的能力仍然很差。 15 识别那些处于与 PE 相关的不良后果风险中的患者可以减少或避免与该病症相关的孕产妇和围产期发病率和死亡率。 16 目前可用的生化标记物，如蛋白尿和尿酸，已被证明不能很好地预测先兆子痫妇女的不良妊娠结局。 16-20 这表明能够预测母体和胎儿风险的临床诊断测试可能是有用的。 在生化标志物中，最近注意力集中在血管生成因子，例如 PlGF。 胎盘生长因子是一种与血管内皮生长因子相关的血管生成生长因子，仅由滋养细胞产生。 18 越来越多的证据表明，PE 的病理生理学涉及血管生成/抗血管生成因子的失衡。18 关于 PE 发病机制的研究支持由血管生成生长因子浓度降低导致的胎盘缺陷发病机制模型的假设（游离 PlGF）和增加浓度的抗血管生成因子，例如可溶性 Fms 样酪氨酸激酶-1 (sFlt-1)。16-24 大多数 PlGF 检测研究都集中在 PE 的预测或怀疑 PE 时的诊断确认上。 尽管这种生物标志物对 PE 具有出色的预测价值，但一个主要问题是没有明确的干预措施可以预防疾病的后续发展。 一些预防措施，如补充维生素 C 和维生素 E、阿司匹林或钙，不能始终如一地预防 PE 的后续发展。 19 因此，该价值仍然是“研究程序”或风险评估方法，以确定可能受益的患者来自更严密的监视。 目前的研究主要集中在评估血浆血管生成和抗血管生成因子在预测 PE 患者预后中的作用。 研究表明，低母体血清 PlGF 水平与不良的母体和胎儿结局呈正相关。 21 这些发现导致人们猜测 PlGF 可能在预测 PE 和预测相关不良后果的发生方面都有用。

考虑到 PE 对 Abakaliki 孕产妇发病率和死亡率的影响以及可用生化标志物对不良妊娠结局的预测准确性差，以及寻找更好的先兆子痫妇女不良结局预测指标，一项关于 PlGF 作为先兆子痫妇女结局预测因子的研究在 Abakaliki 中很重要。

1.1 研究的理由 先兆子痫一直是全世界孕产妇发病率和死亡率的主要原因。 22 PE 导致的孕产妇死亡是由于与该病症相关的并发症。 20-25 疾病并发症的临床预测可能有助于启动及时管理，以防止母亲和婴儿的发病率和死亡率。 目前对先兆子痫妇女不良后果的预测性生物标志物（蛋白尿或尿酸）的研究表明预测结果不佳。 24 因此，需要识别高度特异性和敏感性的生物标志物，以便及早识别处于风险中的患者，并预测发生这种情况的妇女的不良后果，从而有助于提供适当的产前护理。 在这方面，胎盘生长因子似乎是一个很有前途的工具。 文献检索表明，这项研究尚未在 Abakaliki 中进行。 因此，本研究的结果将有助于就 PlGF 母体血清水平在 Abakaliki 的先兆子痫妇女管理中的作用提出基于证据的建议。

3.0 目的和目标以及研究问题 3.1 目的 本研究的目的是基于入院时的单一测定，测试母体游离 PlGF 浓度对先兆子痫患者妊娠不良结局的预测准确性。

3.2 具体目标 比较有和没有不良妊娠结局的先兆子痫妇女的 PlGF 平均血清水平。

评估 PlGF 水平与不良孕产妇结局之间的关系。

确定血清 PlGF 水平与不良围产期结局之间的关联。

估计与不良妊娠结局相关的 PlGF 的截断值。

确定与不良妊娠结局相关的 PlGF 截断值的敏感性和特异性。

3.3 研究问题 母体 PlGF 水平是否可以预测联邦教学医院和圣帕特里克迈尔 4 医院 Abakaliki 的先兆子痫妇女的不良妊娠结局？ 3.4 零假设 母体血清 PlGF 浓度与先兆子痫妇女的不良妊娠结局之间没有关联 3.5 备选假设 母体 PlGF 水平与先兆子痫妇女的不良妊娠结局之间存在关联。

4.0 方法 4.1 研究区域 本研究将在埃博尼州 Abakaliki 联邦教学医院的产前病房、产房、产后病房和新生儿重症监护室进行。

Abakaliki 联邦教学医院是位于州首府的联邦三级医疗保健机构。 它是尼日利亚联邦政府于 2011 年将前联邦医疗中心 Abakaliki 和当时的 Ebonyi 州立大学教学医院合并的产物。 医院妇产科设有妇科急诊室、产前门诊、产前病房、临产病房、综合手术室和产后病房，供已预约和未预约的患者使用。 这些由顾问和住院医生以及训练有素的护士和助产士管理。 该部门有 5 个单位的 25 名顾问，平均每个单位有 5 名顾问。 这些单位在每周的每个工作日开办产前和妇科门诊。 2017年接生3200例，子痫前期204例。 10 年医院孕产妇死亡回顾中的孕产妇死亡率为 1, 359/100,000 活产。 4 埃博尼州是尼日利亚东南地缘政治区的五个州之一，于1996年由埃努古州的旧阿巴卡利基分部和前阿比亚州的旧阿菲克波分部创建。 它有 13 个地方政府区，估计人口约 430 万，土地面积约 5, 932 平方公里。 33 该州北部与贝努埃州接壤，东部与克罗斯河萨特接壤；南靠阿比亚州，西靠埃努古州。

4.2 抽样方法 本研究采用总抽样法。 将招募所有入院时诊断为先兆子痫且符合纳入标准并给予知情同意的女性进行研究。 将对研究参与者进行随访，直至分娩后出院。

4.3 先兆子痫的诊断 血压测量：研究参与者休息 5 分钟后，由研究人员或研究助理使用水银血压计（ELKO B.P APPARATUS）测量上臂血压。 所有参与者都将以直立姿势坐在椅子上，并有背部支撑。 将在非优势上臂周围放置一个袖带，将其支撑在心脏水平；带膀胱的袖带在肱动脉搏动的中线以上。 收缩压和舒张压将分别由 Korokoff I 和 V 确定。

先兆子痫将被定义为高血压（在妊娠 20 周后间隔 ≥ 4 小时进行的≥ 2 次记录中收缩压≥ 140 mmHg 和/或舒张压≥ 90 mmHg，或单次测量收缩压为 160 mmHg 和/或舒张压为 110 mmHg 伴有蛋白尿（量油尺≥ 2+）。

4.4 样本量估计 样本量计算基于公式 N=Z^2 x SD^2/d^2 Z1-α = 5% 类型 1 错误时的标准正态变量 (P<0.05) 为 1.96 SD = 标准偏差基于先前研究的变量（预测先兆子痫妇女发生不良妊娠结局的 PlGF 值的 SD 为 0.56。 注：0.56 是通过获得 PlGF 的平均 SD 得出的，用于从之前的两项研究中发展不良妊娠结果。25,26 d = 绝对误差或精确度（设置为 10%）因此，N= 120.5 添加 10% 的流失率，即大约 12。因此样本量为 140。

4.5 标本采集和运输 同意研究的入院女性将采集尿液和血液样本。 研究人员或研究助理将使用 True-Screen Combi 11 试剂条（Lifesane Biotech，美国）进行床边尿液分析以了解蛋白尿的程度。 血液样本将被采集并转移到通用样本瓶中，样本将被带到医院实验室进行分析。

4.6 标本处理、储存和分析 在实验室，标本处理将由三名医学实验室科学家和研究人员进行。 一旦准备好 40 个样本，将立即进行检测。 使用人 PlGF ELISA 试剂盒（Roche Diagnostics，德国）通过 ELISA 技术进行游离 PlGF 水平的估计。 测试结果将以 pg/ml 为单位报告。

4.7 质量控制 在化学病理学家的监督下，三名医学实验室科学家将在研究人员的帮助下参与样品分析。 三名实验室科学家将致力于样本分析，而化学病理学家将偶尔测试随机样本，以确保结果与其他三名测试样本的结果一致。

4.8 研究助理 研究助理包括来自每个团队的 2 名住院医师和 5 名住院医师，并且每个人都被分配了在研究期间扮演的特定角色。 将为助手提供三个培训课程，期间将解释研究的细节以及每个助手的作用。 如果认为有必要，可以在研究过程中进行再培训。 将创建 Whatsapp 聊天组以便于交流。

4.9 数据收集方法 将使用具有四个部分的形式收集数据，包括研究参与者的社会人口统计学特征、血压、尿液分析结果、不良的孕产妇和围产期结果以及 PlGF 水平。 交付后，将在将信息输入数据库之前为所有参与者完成数据形式表。

4.10 统计分析 数据分析将使用 SPSS 22.0 版 Windows 程序（IBM Corp. Amork, New York, U.S.A）进行。 分类变量将以频率和百分比表示，而连续变量将以平均值±标准差表示。 将使用学生 t 检验比较有和没有不良结果的女性的平均 PlGF 值。 为了确定用于预测不良结果的 PlGF 的最佳截止值（指定为 X），将使用接受者操作特征（ROC）曲线分析并计算曲线下面积（AUC）。 Logistic 回归将用于确定 PlGF 的截止值与每个复合孕产妇和围产期不良结果之间的关联。 将构建多变量逻辑回归，以解释根据临床信息（母亲年龄、就诊时的胎龄、胎次和分娩方式）选择的潜在混杂因素。 灵敏度和特异性将根据上述切点确定。 p 值 <0.05 将被认为具有统计学意义。

4.11.0 伦理考虑 4.11.1 伦理批准 已寻求并获得医院研究伦理委员会对本研究的伦理批准，批准号为 FETHA/REC/VOL2/2018/041。将从每位研究参与者处获得知情同意书。

4.12 资金来源 本研究没有资金来源。 研究人员将承担研究费用。

4.13 研究的优势和局限性 该研究的优势在于，将对单个生物标记物 PlGF 进行分析，并进行一次测试，这样可以节省成本。 这项研究的局限性在于不会对参与者进行长期随访，也不会评估出院后出现的不良后果。 此外，在完全遵守良好实验室规范的情况下执行测定程序时，将获得可靠的结果，这将通过研究过程中实施的质量控制来确保。