Placental tillväxtfaktor som en prediktor för negativa graviditetsresultat hos preeklamtiska kvinnor

INTRODUKTION Trots framsteg inom vården är havandeskapsförgiftning fortfarande en ledande orsak till mödra- och perinatal sjuklighet och mortalitet över hela världen och dess syndromiska karaktär gör diagnos och hantering svår.1 Preeklampsi (PE) är ett graviditetsspecifikt syndrom, definierat av nystartad hypertoni och proteinuri efter 20 veckors graviditet.2 Det komplicerar 2-8 % av graviditeterna och står för mer än 50 000 mödradöd per år.2,3 I utvecklingsländer, där bristande tillgång till lämplig mödravård är ett stort problem, är mödradödligheten så hög som 15 % jämfört med 0 % till 1,8 % i industriländerna.1 En 10-årig granskning av mödradödligheten vid Ebonyi State University Teaching Hospital visade att PE och eclampsia stod för 6,1 % av mödradöden.4 Havandeskapsförgiftning påverkar flera organsystem och kan leda till allvarliga komplikationer hos modern och foster.5-10 Maternell och perinatal morbiditet och dödlighet till följd av PE beror på dess komplikationer.6-8 Moderns komplikationer inkluderar eklampsi, cerebrovaskulär olycka, placentaavbrott, spridd intravaskulär koagulation, hemolys, förhöjda leverenzymer, syndrom med låga blodplättar (HELLP), leverblödning eller -ruptur, lungödem, andnödssyndrom hos vuxna, akut njursvikt och dödsfall. Perinatala konsekvenser inkluderar dödfödsel, för tidig förlossning, fostertillväxtbegränsning (FGR) och neonatal död.5-10 Den enda botande behandlingen för PE är leverans av placenta.9-13 Utmaningen med att ta hand om kvinnor med PE är att identifiera dem som löper ökad risk för komplikationer så att lämplig och snabb leverans kan erbjudas.14 De flesta symtom som är förknippade med PE är vanliga och ospecifika, vilket kan leda till dålig förutsägbarhet av negativa utfall.15 Dessutom är förmågan att förutsäga ogynnsamma mödra- och perinatala utfall fortfarande dålig.15 Erkännande av de patienter som löper risk för ogynnsamma resultat relaterade till PE kan minska eller avvärja maternell och perinatal sjuklighet och mortalitet i samband med tillståndet.16 För närvarande tillgängliga biokemiska tillverkare som proteinuri och urinsyra har visat sig vara dåliga prediktorer för negativa graviditetsresultat hos preeklamtiska kvinnor.16-20 Detta tyder på att ett kliniskt diagnostiskt test som kan förutsäga mödra- och fosterrisk kan vara användbart. Bland biokemiska markörer har uppmärksamhet nyligen fokuserat på angiogena faktorer, såsom PlGF. Placental tillväxtfaktor är en angiogen tillväxtfaktor relaterad till vaskulär endotelial tillväxtfaktor som uteslutande produceras av trofoblasten.18 En växande mängd bevis tyder på att en obalans av angiogena/anti-angiogena faktorer är inblandade i patofysiologin för PE.18 Studier på patogenesen av PE stödjer hypotesen om en patogenetisk modell av defekt placentation till följd av minskade koncentrationer av angiogena tillväxtfaktorer ( fri PlGF) och ökade koncentrationer av anti-angiogena faktorer såsom lösligt Fms-liknande tyrosinkinas-1 (sFlt-1).16-24 Majoriteten av studierna av PlGF-testning har fokuserat på antingen förutsägelse av PE eller bekräftelse av diagnosen när PE misstänks. Även om denna biomarkör har utmärkt prediktivt värde för PE, är en viktig fråga att det inte finns någon tydlig intervention som kan förhindra efterföljande utveckling av sjukdomen. Flera förebyggande åtgärder såsom tillskott med vitamin C och vitamin E, acetylsalicylsyra eller kalcium lyckas inte konsekvent förhindra efterföljande utveckling av PE.19 Således förblir värdet antingen en "forskningsprocedur" eller en metod för riskbedömning för att identifiera patienter som kan gynnas från mer intensiv övervakning. För närvarande är studier fokuserade på att utvärdera rollen av plasma angiogena och anti-angiogena faktorer för att förutsäga resultatet av patienter med PE. Studier har visat en positiv korrelation mellan låga nivåer av PlGF i serum hos modern och ogynnsamma resultat hos modern och foster.21 Dessa fynd har lett till spekulationer om att PlGF kan vara användbar i både förutsägelse av PE och prognos med avseende på förekomsten av relaterade negativa utfall.

Med tanke på PE:s bidrag till mödras sjuklighet och mortalitet i Abakaliki och dålig prediktiv noggrannhet av tillgängliga biokemiska markörer på negativa graviditetsresultat och sökandet efter bättre prediktiv framställare av negativa utfall bland preeklamtiska kvinnor, en studie om PlGF som en prediktor för utfall bland preeklamptiska kvinnor i Abakaliki är viktigt.

1.1 MOTIVERING FÖR STUDIEN Preeklampsi har förblivit en av de främsta orsakerna till mödrasjuklighet och dödlighet i världen.22 Mödradöd till följd av PE beror på komplikationer i samband med tillståndet.20-25 Klinisk förutsägelse av sjukdomskomplikationer kan underlätta initiering av snabb behandling för att förhindra sjuklighet och mortalitet hos modern och barnet. Studierna av nuvarande prediktiva biomarkörer (proteinuri eller urinsyra) av negativa utfall bland preeklamstiska kvinnor har visat dåliga prediktiva resultat.24 Det finns därför ett behov av identifiering av mycket specifika och känsliga biomarkörer som skulle möjliggöra tidig identifiering av patienter i riskzonen och för att förutsäga negativa resultat för kvinnor som utvecklade tillståndet och därmed hjälpa till att tillhandahålla korrekt fostervård. Placental tillväxtfaktor verkar vara ett lovande verktyg i detta avseende. Litteratursökning visade att denna studie inte har gjorts i Abakaliki. Följaktligen kommer resultatet av denna studie att bidra till att ge evidensbaserade rekommendationer om rollen av moderns serumnivå av PlGF i behandlingen av preeklamptiska kvinnor i Abakaliki.

3.0 SYFTE OCH MÅL OCH FORSKNINGSFRÅGA 3.1 SYFTE Syftet med studien är att testa den prediktiva noggrannheten av maternal fri PlGF-koncentration för graviditetsbiverkningar hos patienter med havandeskapsförgiftning baserat på en enda analys vid tidpunkten för inläggningen.

3.2 SÄRSKILDA MÅL Att jämföra medelserumnivån av PlGF bland preeklamtiska kvinnor med och utan negativa graviditetsresultat.

Att utvärdera sambandet mellan nivån av PlGF och ogynnsamma moderresultat.

För att bestämma sambandet mellan serum-PlGF-nivå och negativa perinatala resultat.

För att uppskatta gränsvärdet för PlGF associerat med negativa graviditetsresultat.

För att bestämma känsligheten och specificiteten för gränsvärdet för PlGF associerat med negativa graviditetsresultat.

3.3 FORSKNINGSFRÅGA Förutsäger moderns PlGF-nivå negativa graviditetsresultat hos preeklamstiska kvinnor på Federal Teaching Hospital och Saint Patrick Mile 4 Hospital Abakaliki? 3.4 NULLHYPOTES Det finns inget samband mellan maternell PlGF-koncentration i serum och negativa graviditetsresultat hos preeklamstiska kvinnor.

4.0 METODOLOGI 4.1 STUDIEOMRÅDE Denna studie kommer att göras på mödravårdsavdelningen, förlossningsavdelningen, postnatalavdelningen och neonatal intensivvårdsavdelning på Federal Teaching Hospital, Abakaliki, Ebonyi State.

Federal Teaching Hospital, Abakaliki är en federal tertiär hälsovårdsinstitution belägen i delstatens huvudstad. Det är en produkt av en sammanslagning av det tidigare Federal Medical Center, Abakaliki och det dåvarande Ebonyi State University Teaching Hospital av Nigerias federala regering 2011. Avdelningen för obstetrik och gynekologi på sjukhuset upprätthåller gynekologisk akutmottagning, mödravårdsmottagning, mödravårdsavdelning, förlossningsavdelning, teaterkomplex och postnatalavdelning för både bokade och obokade patienter. Dessa hanteras av konsulter och läkare med utbildade sjuksköterskor och barnmorskor. Det finns 25 konsulter som bemannar 5 enheter på avdelningen med i genomsnitt 5 konsulter per enhet. Enheterna driver mödra- och gynekologiska mottagningarna var och en av veckans arbetsdagar. Under 2017 togs tretusen och tvåhundra förlossningar och det fanns 204 fall av havandeskapsförgiftning. Mödradödligheten i en 10-årig granskning av mödradöd på sjukhuset var 1 359 per 100 000 levande födda.4 Ebonyi State är en av de fem staterna i den sydöstra geopolitiska zonen i Nigeria som skapades 1996 från den gamla Abakaliki-avdelningen i Enugu State och den gamla Afikpo-avdelningen i den tidigare Abia-staten. Den har 13 lokala myndigheter med en uppskattad befolkning på cirka 4,3 miljoner, med en landmassa på cirka 5 932 kvadratkilometer.33 Staten gränsas i norr av Benue State, österut av Cross River Sate; söder om Abia State och väster om Enugu state.

4.2 PROVTAGNINGSMETOD Total provtagningsmetod kommer att användas för studien. Alla kvinnor som diagnostiserats med havandeskapsförgiftning vid antagning som uppfyller inklusionskriterierna och ger informerat samtycke kommer att rekryteras till studien. Studiedeltagarna kommer att följas upp fram till sjukhusutskrivning efter förlossningen.

4.3 DIAGNOS AV FÖRKAMPA Mätning av blodtryck: Blodtrycket i överarmen kommer att mätas av forskaren eller forskningsassistenten med hjälp av Mercury Sphygmomanometer (ELKO B.P APPARATUS) efter att studiedeltagaren har vilat i 5 minuter. Alla deltagare kommer att sitta på en stol i upprätt läge med ryggstöd. En manschett kommer att placeras runt den icke-dominanta överarmen, som kommer att stödjas i nivå med hjärtat; med manschettens blåsa i mittlinjen över artären brachialis pulsation. Det systoliska och diastoliska blodtrycket kommer att bestämmas av Korokoff I respektive V.

Preeklampsi kommer att definieras som hypertoni (systoliskt blodtryck ≥ 140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 90 mmHg på ≥ 2 inspelningar tagna med ≥ 4 timmars mellanrum efter 20 veckors graviditet eller en enda mätning av systoliskt blodtryck på 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck på 110 mmHg med proteinuri (≥ 2+ med oljesticka).

4.4 UPPSKATTNING AV PROVSTORLEK Beräkningen av provstorleken baserades på formeln N=Z^2 x SD^2/d^2 Z1-α = Standardnormalvariation vid 5 % typ 1-fel (P<0,05) är 1,96 SD = Standardavvikelse av variabel baserad på tidigare studier (SD av PlGF-värdet som preeklamtiska kvinnor förutspåddes utveckla negativa graviditetsresultat var 0,56. Notera: 0,56 härleddes genom att få den genomsnittliga SD för PlGF för att utveckla ogynnsamma graviditetsresultat från två tidigare studier). cirka 12. Därför är urvalsstorleken 140.

4.5 PROVTAGNING OCH TRANSPORT Vid antagning kommer kvinnor som ger sitt samtycke till studien att få sina urin- och blodprover tas. Urinanalys på sängsidan för att veta graden av proteinuri kommer att utföras av forskaren eller forskningsassistenter med True-Screen Combi 11 reagensremsor (Lifesane Biotech, USA). Blodprovet kommer att tas och överföras till en universalprovflaska och provet tas till sjukhuslaboratoriet för analys.

4.6 PROVBEHANDLING, FÖRVARING OCH ANALYS I laboratoriet kommer bearbetningen av provet att utföras av tre medicinska laboratorieforskare och forskaren. Analys kommer att utföras så snart 40 prover är klara. Uppskattning av fria PlGF-nivåer kommer att göras med ELISA-teknik med användning av Human PlGF ELISA-kit (Roche Diagnostics, Tyskland). Resultatet av testet kommer att rapporteras i pg/ml.

4.7 KVALITETSKONTROLL Tre medicinska laboratorieforskare kommer att involveras i provanalysen med hjälp av forskaren under överinseende av en kemisk patolog. Tre laboratorieforskare kommer att ägnas åt provanalys medan den kemiska patologen då och då kommer att testa slumpmässiga prover för att säkerställa att resultaten överensstämmer med resultaten från testproverna från de andra tre.

4.8 FORSKNINGSASSISTENTER Forskningsassistenter består av 2 invånare och 5 hustjänstemän från varje team och var och en tilldelad en specifik roll att spela under studieperioden. Det kommer att finnas tre träningstillfällen för assistenterna under vilka detaljerna i studien med varje assistents roll kommer att förklaras. Omskolningssessioner kan göras under studiens gång om det anses nödvändigt. Whatsapp-chattgrupp kommer att skapas för enkel kommunikation.

4.9 DATAINSAMLINGSMETOD Data skulle samlas in med hjälp av en proforma som har fyra delar som inkluderar de sociodemografiska egenskaperna hos studiedeltagarna, blodtryck, urinanalysresultat, ogynnsamma maternala och perinatala resultat och PlGF-nivå. Efter leverans kommer dataproformablad att fyllas i för alla deltagare innan informationen läggs in i en databas.

4.10 STATISTISK ANALYS Dataanalysen kommer att utföras med SPSS version 22.0-programmet för Windows (IBM Corp. Amork, New York, U.S.A). Kategoriska variabler skulle presenteras som frekvenser och procentsatser medan kontinuerliga variabler skulle presenteras som medelvärde ± standardavvikelse. De genomsnittliga PlGF-värdena för kvinnor med och utan negativa resultat kommer att jämföras med hjälp av Students t-test. För att bestämma det bästa gränsvärdet för PlGF (betecknat som X) för att förutsäga ogynnsamma utfall, skulle kurvanalysen för mottagarens funktionskarakteristik (ROC) användas och arean under kurvan (AUC) beräknas. Logistisk regression skulle användas för att bestämma sambandet mellan gränsvärdet för PlGF och var och en av de sammansatta maternala och perinatala negativa resultaten. Multivariabel logistisk regression skulle konstrueras för att ta hänsyn till potentiellt förvirrande faktorer valda baserat på klinisk information (moderns ålder, graviditetsålder vid presentation, paritet och leveranssätt). Känsligheten och specificiteten skulle bestämmas för skärpunkten som citeras ovan. Ett p-värde <0,05 skulle anses vara statistiskt signifikant.

4.11.0 ETISKT ÖVERVÄGANDE 4.11.1 ETISKT GODKÄNNANDE Etiskt godkännande för studien har sökts och erhållits från sjukhusets forskningsetiska kommitté med godkännandenummer FETHA/REC/VOL2/2018/041. Informerat samtycke kommer att erhållas från varje studiedeltagare.

4.12 FINANSIERINGSKÄLLA Det finns ingen finansieringskälla för denna studie. Forskarna kommer att stå för kostnaderna för studien.

4.13 STUDIENS STYRKA OCH BEGRÄNSNING Styrkan i studien är att en enda biotillverkare, PlGF, skulle analyseras och testet skulle utföras en gång, vilket är kostnadsbesparande. Begränsningen av denna studie är att långtidsuppföljning av deltagarna inte kommer att utföras och negativa utfall som kommer att inträffa efter sjukhusutskrivning kommer inte att bedömas. Dessutom erhålls tillförlitliga resultat när analysproceduren utförs med fullständig överensstämmelse med god laboratoriesed och detta kommer att säkerställas genom kvalitetskontroll som kommer att införas under studiens gång.