Plazenta-Wachstumsfaktor als Prädiktor für ungünstige Schwangerschaftsergebnisse bei präeklamptischen Frauen

EINFÜHRUNG Trotz Fortschritten in der Pflege bleibt die Präeklampsie weltweit eine der Hauptursachen für mütterliche und perinatale Morbidität und Mortalität, und ihre syndromale Natur erschwert die Diagnose und Behandlung.1 Präeklampsie (PE) ist ein schwangerschaftsspezifisches Syndrom, definiert durch neu auftretenden Bluthochdruck und Proteinurie nach der 20. Schwangerschaftswoche.2 Sie verkompliziert 2-8 % der Schwangerschaften und ist für jährlich mehr als 50.000 Todesfälle bei Müttern verantwortlich.2,3 In Entwicklungsländern, wo der fehlende Zugang zu angemessener Mütterfürsorge ein großes Problem darstellt, liegen die Müttersterblichkeitsraten bei bis zu 15 %, verglichen mit 0 % bis 1,8 % in den Industrieländern.1 Eine 10-Jahres-Überprüfung der Müttersterblichkeit im Ebonyi State University Teaching Hospital zeigte, dass LE und Eklampsie 6,1 % der Müttersterblichkeit ausmachten.4 Präeklampsie betrifft mehrere Organsysteme und kann zu schweren mütterlichen und fötalen Komplikationen führen.5-10 Die mütterliche und perinatale Morbidität und Mortalität aufgrund von PE sind auf ihre Komplikationen zurückzuführen.6-8 Mütterliche Komplikationen umfassen Eklampsie, Schlaganfall, Plazentalösung, disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Hämolyse, erhöhte Leberenzymwerte, HELLP-Syndrom (Low Platelets), Leberblutung oder -ruptur, Lungenödem, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, akutes Nierenversagen und Tod. Zu den perinatalen Folgen gehören Totgeburt, Frühgeburt, fetale Wachstumsrestriktion (FGR) und neonataler Tod.5-10 Die einzige heilende Behandlung für PE ist die Geburt der Plazenta.9-13 Die Herausforderung bei der Versorgung von Frauen mit LE besteht darin, diejenigen zu identifizieren, die einem erhöhten Risiko für Komplikationen ausgesetzt sind, damit eine angemessene und rechtzeitige Entbindung angeboten werden kann.14 Die meisten der mit PE verbundenen Symptome sind häufig und unspezifisch, was zu einer schlechten Vorhersagbarkeit unerwünschter Folgen führen kann.15 Darüber hinaus ist die Fähigkeit, nachteilige mütterliche und perinatale Folgen vorherzusagen, nach wie vor gering.15 Das Erkennen von Patienten mit einem Risiko für unerwünschte Folgen im Zusammenhang mit PE kann die mit der Erkrankung verbundene mütterliche und perinatale Morbidität und Mortalität verringern oder verhindern.16 Gegenwärtig verfügbare biochemische Marker wie Proteinurie und Harnsäure haben sich als schlechte Prädiktoren für unerwünschte Schwangerschaftsausgänge bei präeklamptischen Frauen erwiesen.16-20 Dies deutet darauf hin, dass ein klinischer diagnostischer Test, der das mütterliche und fötale Risiko vorhersagen kann, nützlich sein könnte. Unter den biochemischen Markern hat sich die Aufmerksamkeit in letzter Zeit auf angiogene Faktoren, wie PlGF, konzentriert. Der Plazenta-Wachstumsfaktor ist ein angiogener Wachstumsfaktor, der mit dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor verwandt ist, der ausschließlich vom Trophoblast produziert wird.18 Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass ein Ungleichgewicht von angiogenen/anti-angiogenen Faktoren an der Pathophysiologie von PE beteiligt ist.18 Studien zur Pathogenese von PE unterstützen die Hypothese eines pathogenetischen Modells einer fehlerhaften Plazentation, die aus reduzierten Konzentrationen angiogener Wachstumsfaktoren resultiert ( freies PlGF) und erhöhte Konzentrationen von antiangiogenen Faktoren wie löslicher Fms-ähnlicher Tyrosinkinase-1 (sFlt-1).16-24 Die Mehrheit der Studien zu PlGF-Tests konzentrierte sich entweder auf die Vorhersage von LE oder auf die Bestätigung der Diagnose, sobald PE vermutet wurde. Obwohl dieser Biomarker einen hervorragenden Vorhersagewert für PE hat, besteht ein Hauptproblem darin, dass es keine klare Intervention gibt, die die spätere Entwicklung der Krankheit verhindern kann. Mehrere vorbeugende Maßnahmen wie die Supplementierung mit Vitamin C und Vitamin E, Aspirin oder Kalzium können die spätere Entwicklung von PE nicht konsequent verhindern.19 Daher bleibt der Wert entweder ein „Forschungsverfahren“ oder eine Methode der Risikobewertung, um Patienten zu identifizieren, die davon profitieren könnten von einer intensiveren Überwachung. Gegenwärtig konzentrieren sich Studien auf die Bewertung der Rolle von Plasma-angiogenen und anti-angiogenen Faktoren bei der Vorhersage des Outcomes von Patienten mit PE. Studien haben eine positive Korrelation zwischen niedrigen mütterlichen Serum-PlGF-Spiegeln und ungünstigen mütterlichen und fötalen Ergebnissen gezeigt.21 Diese Ergebnisse haben zu Spekulationen geführt, dass PlGF sowohl bei der Vorhersage von PE als auch bei der Prognose in Bezug auf das Auftreten von damit verbundenen unerwünschten Folgen nützlich sein könnte.

In Anbetracht des Beitrags von PE zur mütterlichen Morbidität und Mortalität in Abakaliki und der geringen Vorhersagegenauigkeit verfügbarer biochemischer Marker für unerwünschte Schwangerschaftsausgänge und der Suche nach einem besseren Vorhersagefaktor für unerwünschte Ausgänge bei präeklamptischen Frauen wurde eine Studie zu PlGF als Prädiktor für die Ergebnisse bei präeklamptischen Frauen durchgeführt in Abakaliki ist wichtig.

1.1 BEGRÜNDUNG FÜR DIE STUDIE Präeklampsie gehört weltweit nach wie vor zu den Hauptursachen für mütterliche Morbidität und Mortalität.22 Mütterliche Todesfälle aufgrund von PE sind auf Komplikationen im Zusammenhang mit der Erkrankung zurückzuführen.20-25 Die klinische Vorhersage von Krankheitskomplikationen kann den Beginn einer rechtzeitigen Behandlung erleichtern, um Morbidität und Mortalität bei Mutter und Kind zu verhindern. Die Studien zu aktuellen prädiktiven Biomarkern (Proteinurie oder Harnsäure) für unerwünschte Folgen bei Frauen mit Präeklampsie haben schlechte Vorhersageergebnisse gezeigt.24 Daher besteht ein Bedarf an der Identifizierung hochspezifischer und empfindlicher Biomarker, die eine frühzeitige Identifizierung von Risikopatienten und eine Vorhersage unerwünschter Folgen für Frauen, die die Erkrankung entwickelt haben, ermöglichen und somit zu einer angemessenen vorgeburtlichen Versorgung beitragen würden. Der Plazenta-Wachstumsfaktor scheint in dieser Hinsicht ein vielversprechendes Werkzeug zu sein. Die Literaturrecherche ergab, dass diese Studie nicht in Abakaliki durchgeführt wurde. Daher wird das Ergebnis dieser Studie dazu beitragen, evidenzbasierte Empfehlungen zur Rolle des mütterlichen Serumspiegels von PlGF bei der Behandlung von präeklamptischen Frauen in Abakaliki zu geben.

3.0 ZIEL UND ZIELE UND FORSCHUNGSFRAGE 3.1 ZIEL Das Ziel der Studie ist es, die Vorhersagegenauigkeit der mütterlichen freien PlGF-Konzentration für unerwünschte Schwangerschaftsausgänge bei Patientinnen mit Präeklampsie basierend auf einem einzigen Assay zum Zeitpunkt der Aufnahme zu testen.

3.2 SPEZIFISCHE ZIELE Vergleich des mittleren Serumspiegels von PlGF bei präeklamptischen Frauen mit und ohne unerwünschten Schwangerschaftsausgängen.

Bewertung der Beziehung zwischen dem PlGF-Spiegel und nachteiligen mütterlichen Folgen.

Bestimmung des Zusammenhangs zwischen Serum-PlGF-Spiegel und nachteiligen perinatalen Folgen.

Um den Cut-off-Wert von PlGF abzuschätzen, der mit unerwünschten Schwangerschaftsausgängen verbunden ist.

Bestimmung der Sensitivität und Spezifität des Cut-Off-Werts von PlGF im Zusammenhang mit ungünstigen Schwangerschaftsausgängen.

3.3 FORSCHUNGSFRAGE Ist der mütterliche PlGF-Spiegel prädiktiv für ungünstige Schwangerschaftsergebnisse bei präeklamptischen Frauen im Federal Teaching Hospital und im Saint Patrick Mile 4 Hospital Abakaliki? 3.4 NULL-HYPOTHESE Es besteht kein Zusammenhang zwischen der mütterlichen Serum-PlGF-Konzentration und ungünstigen Schwangerschaftsausgängen bei präeklamptischen Frauen. 3.5 ALTERNATIVE HYPOTHESE Es besteht ein Zusammenhang zwischen dem mütterlichen PlGF-Spiegel und ungünstigen Schwangerschaftsausgängen bei präeklamptischen Frauen.

4.0 METHODIK 4.1 STUDIENBEREICH Diese Studie wird auf der vorgeburtlichen Station, der Geburtsstation, der postnatalen Station und der neonatologischen Intensivstation des Federal Teaching Hospital, Abakaliki, Bundesstaat Ebonyi, durchgeführt.

Das Bundeslehrkrankenhaus Abakaliki ist eine föderale Einrichtung der tertiären Gesundheitsversorgung in der Landeshauptstadt. Es ist ein Produkt einer Fusion des ehemaligen Federal Medical Center, Abakaliki und des damaligen Ebonyi State University Teaching Hospital durch die nigerianische Bundesregierung im Jahr 2011. Die Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie des Krankenhauses unterhält einen gynäkologischen Notfall, eine vorgeburtliche Klinik, eine vorgeburtliche Abteilung, eine Arbeitsstation, einen Theaterkomplex und eine postnatale Abteilung für gebuchte und nicht gebuchte Patienten. Diese werden von Fachärzten und niedergelassenen Ärzten mit ausgebildeten Krankenschwestern und Hebammen geleitet. Es gibt 25 Berater, die 5 Einheiten in der Abteilung besetzen, mit durchschnittlich 5 Beratern pro Einheit. An allen Werktagen der Woche führen die Einheiten die Geburtsvorbereitungs- und Gynäkologiesprechstunde. Im Jahr 2017 wurden dreitausendzweihundert Entbindungen angenommen und es gab 204 Fälle von Präeklampsie. Die Müttersterblichkeitsrate in einer 10-Jahres-Überprüfung des Müttersterblichkeitsrates im Krankenhaus betrug 1.359 pro 100.000 Lebendgeburten.4 Der Bundesstaat Ebonyi ist einer der fünf Bundesstaaten in der südöstlichen geopolitischen Zone Nigerias, die 1996 aus der alten Division Abakaliki des Bundesstaates Enugu und der alten Division Afikpo des ehemaligen Bundesstaates Abia gegründet wurde. Es hat 13 lokale Regierungsbezirke mit einer geschätzten Bevölkerung von etwa 4,3 Millionen und einer Landfläche von etwa 5.932 km².33 Der Bundesstaat grenzt im Norden an den Benue State, im Osten an den Cross River State; südlich vom Staat Abia und westlich vom Staat Enugu.

4.2 STICHPROBENVERFAHREN Für die Studie wird das Gesamtstichprobenverfahren verwendet. Alle Frauen, bei denen bei der Aufnahme eine Präeklampsie diagnostiziert wurde, die die Einschlusskriterien erfüllen und eine Einverständniserklärung abgeben, werden für die Studie rekrutiert. Die Studienteilnehmer werden bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus nach der Entbindung nachbeobachtet.

4.3 DIAGNOSE VON PRÄEKKLAMPSIE Messung des Blutdrucks: Der Oberarmblutdruck wird vom Forscher oder Forschungsassistenten mit dem Quecksilber-Blutdruckmessgerät (ELKO B.P APPARATUS) gemessen, nachdem sich der Studienteilnehmer 5 Minuten lang ausgeruht hat. Alle Teilnehmer sitzen auf einem Stuhl in aufrechter Position mit Rückenstütze. Um den nicht dominanten Oberarm wird eine Manschette gelegt, die auf Herzhöhe gestützt wird; mit der Blase der Manschette in der Mittellinie über der Pulsation der Brachialarterie. Der systolische und der diastolische Blutdruck werden mit Korokoff I bzw. V bestimmt.

Präeklampsie wird definiert als Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg bei ≥ 2 Aufzeichnungen im Abstand von ≥ 4 Stunden nach der 20. Schwangerschaftswoche oder eine einzelne Messung des systolischen Blutdrucks von 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck von 110 mmHg mit Proteinurie (≥ 2+ per Messstab).

4.4 SCHÄTZUNG DES PROBENUMFANGS Die Berechnung des Stichprobenumfangs basierte auf der Formel N=Z^2 x SD^2/d^2 Z1-α = Standard-Normalstreuung bei 5 % Typ-1-Fehler (P < 0,05) ist 1,96 SD = Standardabweichung der Variablen basierend auf früheren Studien (Die SD des PlGF-Werts, für den präeklamptische Frauen vorhergesagt wurden, dass sie nachteilige Schwangerschaftsausgänge entwickeln, betrug 0,56. Hinweis: 0,56 wurde abgeleitet, indem die durchschnittliche SD von PlGF für die Entwicklung unerwünschter Schwangerschaftsergebnisse aus zwei früheren Studien erhalten wurde).25,26 d = Absoluter Fehler oder absolute Genauigkeit (auf 10 % festgelegt). ungefähr 12. Daher beträgt die Stichprobengröße 140.

4.5 PROBENENTNAHME UND -TRANSPORT Bei der Aufnahme werden Frauen, die der Studie zustimmen, Urin- und Blutproben entnommen. Eine bettseitige Urinanalyse zur Feststellung des Grades der Proteinurie wird vom Forscher oder Forschungsassistenten unter Verwendung von True-Screen Combi 11-Reagenzstreifen (Lifesane Biotech, USA) durchgeführt. Die Blutprobe wird entnommen und in eine universelle Probenflasche überführt und die Probe zur Analyse in das Krankenhauslabor gebracht.

4.6 VERARBEITUNG, LAGERUNG UND ANALYSE DER PROBEN Im Labor wird die Probenverarbeitung von drei medizinischen Laborwissenschaftlern und dem Forscher durchgeführt. Die Analyse wird durchgeführt, sobald 40 Proben fertig sind. Die Abschätzung der Konzentrationen an freiem PlGF erfolgt durch ELISA-Technik unter Verwendung des Human-PlGF-ELISA-Kits (Roche Diagnostics, Deutschland). Das Ergebnis des Tests wird in pg/ml angegeben.

4.7 QUALITÄTSKONTROLLE Drei medizinische Laborwissenschaftler werden mit Hilfe des Forschers unter der Aufsicht eines chemischen Pathologen an der Probenanalyse beteiligt sein. Drei Laborwissenschaftler werden sich der Probenanalyse widmen, während der chemische Pathologe gelegentlich Stichproben testet, um sicherzustellen, dass die Ergebnisse mit den Ergebnissen der Testproben der anderen drei übereinstimmen.

4.8 WISSENSCHAFTLICHE ASSISTENTEN Zu den Forschungsassistenten zählen die 2 Bewohner und 5 Hausangestellten aus jedem Team, denen während des Studienzeitraums jeweils eine bestimmte Rolle zugewiesen wurde. Es wird drei Schulungen für die Assistenten geben, in denen die Details der Studie mit der Rolle der einzelnen Assistenten erklärt werden. Bei Bedarf können während des Studiums Nachschulungen durchgeführt werden. Zur einfachen Kommunikation wird eine WhatsApp-Chatgruppe erstellt.

4.9 DATENSAMMLUNGSMETHODE Die Daten würden unter Verwendung eines Formulars gesammelt, das aus vier Teilen besteht, die die soziodemografischen Merkmale der Studienteilnehmer, den Blutdruck, das Ergebnis der Urinanalyse, ungünstige mütterliche und perinatale Ergebnisse und den PlGF-Spiegel umfassen. Nach der Lieferung werden Datenformulare für alle Teilnehmer ausgefüllt, bevor die Informationen in eine Datenbank eingegeben werden.

4.10 STATISTISCHE ANALYSE Die Datenanalyse wird unter Verwendung des Programms SPSS Version 22.0 für Windows (IBM Corp. Amork, New York, USA) durchgeführt. Kategoriale Variablen würden als Häufigkeiten und Prozentsätze dargestellt, während kontinuierliche Variablen als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt würden. Die mittleren PlGF-Werte von Frauen mit und ohne nachteilige Ergebnisse werden unter Verwendung des Student's t-Tests verglichen. Um den besten Cutoff-Wert von PlGF (als X bezeichnet) für die Vorhersage nachteiliger Folgen zu bestimmen, würde die Receiver-Operating-Characteristic-(ROC-)Kurvenanalyse verwendet und Flächen unter der Kurve (AUC) berechnet. Eine logistische Regression würde verwendet werden, um die Assoziation zwischen dem Cutoff-Wert von PlGF und jedem der kombinierten mütterlichen und perinatalen unerwünschten Ergebnisse zu bestimmen. Eine multivariable logistische Regression würde konstruiert, um potenziell verwirrende Faktoren zu berücksichtigen, die auf der Grundlage klinischer Informationen (Alter der Mutter, Gestationsalter bei Vorstellung, Parität und Entbindungsart) ausgewählt wurden. Die Sensitivität und Spezifität würden für den oben genannten Schnittpunkt bestimmt. Ein p-Wert < 0,05 würde als statistisch signifikant angesehen werden.

4.11.0 ETHISCHE ÜBERLEGUNG 4.11.1 ETHISCHE GENEHMIGUNG Die ethische Genehmigung für die Studie wurde beantragt und von der Forschungsethikkommission des Krankenhauses mit der Genehmigungsnummer FETHA/REC/VOL2/2018/041 erhalten. Von jedem Studienteilnehmer wird eine Einverständniserklärung eingeholt.

4.12 FINANZIERUNGSQUELLE Es gibt keine Finanzierungsquelle für diese Studie. Die Kosten der Studie tragen die Forschenden.

4.13 STÄRKE UND EINSCHRÄNKUNGEN DER STUDIE Die Stärke der Studie liegt darin, dass ein einziger Biomarker, PlGF, getestet und der Test nur einmal durchgeführt würde, was Kosten spart. Die Einschränkung dieser Studie besteht darin, dass keine langfristige Nachbeobachtung der Teilnehmer durchgeführt wird und nachteilige Ergebnisse, die nach der Entlassung aus dem Krankenhaus auftreten, nicht bewertet werden. Darüber hinaus werden zuverlässige Ergebnisse erzielt, wenn das Testverfahren unter vollständiger Einhaltung der guten Laborpraxis durchgeführt wird, und dies wird durch eine Qualitätskontrolle sichergestellt, die im Laufe der Studie eingerichtet wird.