Placental vekstfaktor som en prediktor for uønskede graviditetsutfall hos preeklamtiske kvinner

INNLEDNING Til tross for fremskritt innen omsorg, er svangerskapsforgiftning fortsatt en ledende årsak til mødre og perinatal morbiditet og dødelighet over hele verden, og dens syndromiske natur gjør diagnose og behandling vanskelig.1 Preeklampsi (PE) er et graviditetsspesifikt syndrom, definert av nyoppstått hypertensjon og proteinuri etter 20 ukers svangerskap.2 Det kompliserer 2-8 % av svangerskapene og utgjør mer enn 50 000 mødredødsfall årlig.2,3 I utviklingsland, hvor mangel på tilgang til passende mødreomsorg er et stort problem, er dødsraten for mødre så høye som 15 % sammenlignet med 0 % til 1,8 % i industriland.1 En 10-årig gjennomgang av mødredødelighet i Ebonyi State University Teaching Hospital viste at PE og eclampsia utgjorde 6,1 % av mødredøden.4 Preeklampsi påvirker flere organsystemer og kan føre til alvorlige komplikasjoner hos mor og foster.5-10 Mødre og perinatal sykelighet og dødelighet som følge av PE skyldes dets komplikasjoner.6-8 Maternelle komplikasjoner inkluderer eclampsia, cerebrovaskulær ulykke, placentaavbrudd, disseminert intravaskulær koagulasjon, hemolyse, forhøyede leverenzymer, lavt blodplate (HELLP) syndrom, leverblødning eller -ruptur, lungeødem, respiratorisk nødsyndrom hos voksne, akutt nyresvikt og død. Perinatale konsekvenser inkluderer dødfødsel, prematur fødsel, fostervekstbegrensning (FGR) og neonatal død.5-10 Den eneste kurative behandlingen for PE er levering av placenta.9-13 Utfordringen i omsorgen for kvinner med PE er å identifisere de som har økt risiko for komplikasjoner, slik at passende og rettidig levering kan tilbys.14 De fleste symptomene forbundet med PE er vanlige og uspesifikke, noe som kan føre til dårlig forutsigbarhet av uønskede utfall.15 Dessuten er kapasiteten til å forutsi ugunstige utfall hos mor og perinatale fortsatt dårlig.15 Anerkjennelse av de pasientene som står i fare for uønskede utfall relatert til PE kan redusere eller avverge morbiditet og mortalitet forbundet med tilstanden.16 For tiden tilgjengelige biokjemiske produsenter som proteinuri og urinsyre har vist seg å være dårlige prediktorer for ugunstige graviditetsutfall hos preeklamtiske kvinner.16-20 Dette antyder at en klinisk diagnostisk test som kan forutsi mors- og fosterrisiko kan være nyttig. Blant biokjemiske markører har oppmerksomheten nylig fokusert på angiogene faktorer, slik som PlGF. Placental vekstfaktor er en angiogen vekstfaktor relatert til vaskulær endotelial vekstfaktor som utelukkende produseres av trofoblasten.18 En voksende mengde bevis tyder på at en ubalanse av angiogene/anti-angiogene faktorer er involvert i patofysiologien til PE.18 Studier på patogenesen til PE støtter hypotesen om en patogenetisk modell av defekt placentasjon som følge av reduserte konsentrasjoner av angiogene vekstfaktorer ( fri PlGF) og økte konsentrasjoner av anti-angiogene faktorer som løselig Fms-lignende tyrosinkinase-1 (sFlt-1).16-24 De fleste studier av PlGF-testing har fokusert på enten prediksjon av PE eller bekreftelse av diagnosen når PE mistenkes. Selv om denne biomarkøren har utmerket prediktiv verdi for PE, er et stort problem at det ikke er noen klar intervensjon som kan forhindre påfølgende utvikling av sykdommen. Flere forebyggende tiltak som tilskudd med vitamin C og vitamin E, aspirin eller kalsium klarer ikke konsekvent å forhindre påfølgende utvikling av PE.19 Dermed forblir verdien enten en "forskningsprosedyre" eller en metode for risikovurdering for å identifisere pasienter som kan ha nytte av dette. fra mer intensiv overvåking. For tiden er studier fokusert på å evaluere rollen til plasma angiogene og anti-angiogene faktorer i å forutsi utfallet av pasienter med PE. Studier har vist en positiv korrelasjon mellom lave PlGF-nivåer i mors serum og ugunstige utfall for mor og foster.21 Disse funnene har ført til spekulasjoner om at PlGF kan være nyttig i både prediksjon av PE og prognose med hensyn til forekomsten av relaterte uønskede utfall.

Tatt i betraktning bidraget fra PE til morbiditet og dødelighet hos mødre i Abakaliki og dårlig prediktiv nøyaktighet av tilgjengelige biokjemiske markører på uønskede graviditetsutfall og søket etter bedre prediktiv produsent av uønskede utfall blant preeklamtiske kvinner, en studie på PlGF som en prediktor for utfall blant preeklamtiske kvinner i Abakaliki er viktig.

1.1 BEGRUNDELSE FOR STUDIEN Preeklampsi har vært en av de viktigste årsakene til morbiditet og dødelighet for mødre over hele verden.22 Mødredødsfall som følge av PE skyldes komplikasjoner forbundet med tilstanden.20-25 Klinisk prediksjon av sykdomskomplikasjoner kan lette igangsetting av rettidig behandling for å forhindre sykelighet og dødelighet hos mor og baby. Studiene på nåværende prediktive biomarkører (proteinuri eller urinsyre) av uønskede utfall blant preeklamtiske kvinner har vist dårlige prediktive resultater.24 Derfor er det behov for identifisering av svært spesifikke og sensitive biomarkører som vil tillate tidlig identifisering av pasienter i fare og for prediksjon av uønskede utfall for kvinner som utviklet tilstanden og dermed bidra til å gi riktig prenatal omsorg. Placental vekstfaktor ser ut til å være et lovende verktøy i denne forbindelse. Litteratursøk viste at denne studien ikke er gjort i Abakaliki. Derfor vil resultatet av denne studien bidra til å gi bevisbaserte anbefalinger om rollen til mors serumnivå av PlGF i behandlingen av preeklamtiske kvinner i Abakaliki.

3.0 MÅL OG MÅL OG FORSKNINGSSPØRSMÅL 3.1 FORMÅL Målet med studien er å teste den prediktive nøyaktigheten av mors frie PlGF-konsentrasjon for uønskede utfall under graviditet hos pasienter med svangerskapsforgiftning basert på en enkelt analyse på tidspunktet for innleggelsen.

3.2 SPESIFIKKE MÅL Å sammenligne gjennomsnittlig serumnivå av PlGF blant preeklamtiske kvinner med og uten uønskede graviditetsutfall.

For å evaluere forholdet mellom nivået av PlGF og ugunstige utfall hos mor.

For å bestemme sammenhengen mellom serum PlGF-nivå og uønskede perinatale utfall.

For å estimere avskjæringsverdien av PlGF assosiert med uønskede graviditetsutfall.

For å bestemme sensitiviteten og spesifisiteten til avskjæringsverdien til PlGF assosiert med ugunstige graviditetsutfall.

3.3 FORSKNINGSSPØRSMÅL Er mors PlGF-nivå prediktivt for ugunstige graviditetsutfall hos preeklamtiske kvinner i Federal Teaching Hospital og Saint Patrick Mile 4 Hospital Abakaliki? 3.4 NULLHYPOTESE Det er ingen assosiasjon mellom mors serum PlGF-konsentrasjon og uønskede graviditetsutfall hos preeklamtiske kvinner. 3.5 ALTERNATIV HYPOTESE.

4.0 METODOLOGI 4.1 STUDIEOMRÅDE Denne studien vil bli utført ved fødselsavdelingen, fødselsavdelingen, postnatalavdelingen og neonatal intensivavdeling ved Federal Teaching Hospital, Abakaliki, Ebonyi State.

Federal Teaching Hospital, Abakaliki er en føderal tertiær helseinstitusjon som ligger i delstatshovedstaden. Det er et produkt av en sammenslåing av det tidligere føderale medisinske senteret, Abakaliki og det daværende Ebonyi State University Teaching Hospital av den føderale regjeringen i Nigeria i 2011. Avdeling for obstetrikk og gynekologi ved sykehuset opprettholder gynekologisk akuttmottak, svangerskapsklinikk, svangerskapsavdeling, fødselsavdeling, teaterkompleks og fødselsavdeling for både bookede og ubookede pasienter. Disse administreres av konsulenter og fastleger med utdannede sykepleiere og jordmødre. Det er 25 konsulenter som bemanner 5 enheter i avdelingen med et gjennomsnitt på 5 konsulenter per enhet. Enhetene driver svangerskaps- og gynekologiske klinikker hver av ukens virkedager. I 2017 ble det tatt tre tusen og to hundre fødsler, og det var 204 tilfeller av svangerskapsforgiftning. Mødredødeligheten i en 10 års gjennomgang av mødredødsfall på sykehuset var 1 359 per 100 000 levendefødte.4 Ebonyi State er en av de fem statene i den sørøstlige geopolitiske sonen i Nigeria opprettet i 1996 fra den gamle Abakaliki-divisjonen i Enugu State og den gamle Afikpo-divisjonen i tidligere Abia State. Den har 13 lokale myndighetsområder med en estimert befolkning på rundt 4,3 millioner, med en landmasse på omtrent 5 932 kvadratkilometer.33 Staten grenser i nord av Benue State, øst av Cross-elven Sate; sør ved Abia-staten og vest ved Enugu-staten.

4.2 PRØVETAKINGSMETODE Total prøvetakingsmetode vil bli brukt for studien. Alle kvinner diagnostisert med svangerskapsforgiftning ved innleggelse som oppfyller inklusjonskriteriene og gir informert samtykke vil bli rekruttert til studien. Studiedeltakerne vil bli fulgt opp til sykehusutskrivning etter fødsel.

4.3 DIAGNOSE AV PREEKLAMPSI Måling av blodtrykk: Blodtrykket i overarmen vil bli målt av forskeren eller forskningsassistenten ved å bruke Mercury Sphygmomanometer (ELKO B.P APPARATUS) etter at studiedeltakeren har hvilet i 5 minutter. Alle deltakerne vil sitte på en stol i oppreist stilling med ryggstøtte. En mansjett vil bli plassert rundt den ikke-dominante overarmen, som vil bli støttet i nivå med hjertet; med mansjettblæren i midtlinjen over arteria brachialis pulsering. Det systoliske og diastoliske blodtrykket bestemmes av henholdsvis Korokoff I og V.

Preeklampsi vil bli definert som hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg på ≥ 2 opptak tatt med ≥ 4 timers mellomrom etter 20 ukers svangerskap eller en enkelt måling av systolisk blodtrykk på 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk på 110 mmHg med proteinuri (≥ 2+ ved peilepinne).

4.4 ESTIMERING AV PRØVESTØRRELSE Prøvestørrelsesberegningen var basert på formelen N=Z^2 x SD^2/d^2 Z1-α = Standard normalvariat ved 5 % type 1 feil (P<0,05) er 1,96 SD = Standardavvik av variabel basert på tidligere studier (SD av PlGF-verdien som preeklamtiske kvinner ble spådd å utvikle uønskede graviditetsutfall var 0,56. Merk: 0,56 ble utledet ved å få gjennomsnittlig SD for PlGF for utvikling av uønskede graviditetsutfall fra to tidligere studier. cirka 12. Derfor er utvalgsstørrelsen 140.

4.5 PRØVETAKING OG TRANSPORT Ved innleggelse vil kvinner som gir samtykke til studien få tatt urin- og blodprøver. Urinanalyse på sengen for å vite graden av proteinuri vil bli utført av forskeren eller forskningsassistenter som bruker True-Screen Combi 11 reagensstrimler (Lifesane Biotech, USA). Blodprøven vil bli tatt og overført til en universalprøveflaske og prøven tatt til sykehuslaboratoriet for analyse.

4.6 PRØVEBEHANDLING, OPPBEVARING OG ANALYSE På laboratoriet vil behandlingen av prøven bli utført av tre medisinske laboratorieforskere og forskeren. Analysen vil bli utført så snart 40 prøver er klare. Estimering av frie PlGF-nivåer vil bli gjort ved hjelp av ELISA-teknikk ved bruk av Human PlGF ELISA-settet (Roche Diagnostics, Tyskland). Resultatet av testen vil bli rapportert i pg/ml.

4.7 KVALITETSKONTROLL Tre medisinske laboratorieforskere vil bli involvert i prøveanalysen ved hjelp av forskeren under veiledning av en kjemisk patolog. Tre laboratorieforskere vil være dedikert til prøveanalyse, mens den kjemiske patologen av og til vil teste tilfeldige prøver for å sikre at resultatene samsvarer med resultatene fra testprøvene fra de tre andre.

4.8 FORSKNINGSASSISTENTER Forskningsassistenter består av 2 beboere og 5 husoffiserer fra hvert team og hver tildelt en spesifikk rolle å spille i løpet av studieperioden. Det vil være tre treningsøkter for assistentene der detaljene i studiet med rollen til hver assistent vil bli forklart. Omskolering kan gjøres i løpet av studiet dersom det anses nødvendig. Whatsapp chat-gruppe vil bli opprettet for enkel kommunikasjon.

4.9 DATAINNSAMLINGSMETODE Dataene vil bli samlet inn ved hjelp av en proforma som har fire deler som inkluderer de sosiodemografiske karakteristikkene til studiedeltakerne, blodtrykk, urinanalyseresultat, ugunstige maternale og perinatale utfall og PlGF-nivå. Etter levering vil dataproformaark fylles ut for alle deltakere før informasjonen legges inn i en database.

4.10 STATISTISK ANALYSE Dataanalysen vil bli utført ved å bruke SPSS versjon 22.0-programmet for Windows (IBM Corp. Amork, New York, U.S.A). Kategoriske variabler vil bli presentert som frekvenser og prosenter, mens kontinuerlige variabler vil bli presentert som gjennomsnitt ± standardavvik. Gjennomsnittlige PlGF-verdier for kvinner med og uten uønskede utfall vil bli sammenlignet ved hjelp av Studentens t-test. For å bestemme den beste grenseverdien for PlGF (utpekt som X) for prediksjon av uønskede utfall, vil kurveanalysen for mottakerdriftskarakteristikken (ROC) bli brukt og arealer under kurven (AUC) beregnet. Logistisk regresjon vil bli brukt for å bestemme assosiasjonen mellom avskjæringsverdien til PlGF og hvert av de sammensatte maternale og perinatale uønskede utfallene. Multivariabel logistisk regresjon vil bli konstruert for å ta hensyn til potensielt forvirrende faktorer valgt basert på klinisk informasjon (mors alder, svangerskapsalder ved presentasjon, paritet og leveringsmåte). Sensitiviteten og spesifisiteten vil bli bestemt for kuttpunktet sitert ovenfor. En p-verdi <0,05 vil bli ansett som statistisk signifikant.

4.11.0 ETISK VURDERING 4.11.1 ETISK GODKJENNING Etisk godkjenning for studien er søkt og innhentet fra sykehusets forskningsetiske komité med godkjenningsnummer FETHA/REC/VOL2/2018/041. Informert samtykke vil bli innhentet fra hver studiedeltaker.

4.12 FINANSIERINGSKILDE Det er ingen finansieringskilde for denne studien. Forskerne skal bære kostnadene for studien.

4.13 STUDIENS STYRKE OG BEGRENSNING Styrken til studien er at en enkelt bioprodusent, PlGF, vil bli analysert og testen vil bli utført én gang, noe som er kostnadsbesparende. Begrensningen til denne studien er at langtidsoppfølging av deltakerne ikke vil bli utført og uheldige utfall som vil oppstå etter utskrivning fra sykehus vil ikke bli vurdert. I tillegg oppnås pålitelige resultater når analyseprosedyren utføres med fullstendig overholdelse av god laboratoriepraksis, og dette vil bli sikret ved kvalitetskontroll som vil bli på plass i løpet av studien.