Плацентарный фактор роста как предиктор неблагоприятных исходов беременности у женщин с преэклампсией

ВВЕДЕНИЕ Несмотря на успехи в лечении, преэклампсия остается ведущей причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире, а ее синдромальный характер затрудняет диагностику и лечение.1 Преэклампсия (ПЭ) — это специфический для беременности синдром, определяемый впервые возникшей гипертензией и протеинурией после 20 недель беременности.2 Он осложняет 2-8% беременностей и ежегодно является причиной более 50 000 материнских смертей.2,3 В развивающихся странах, где отсутствие доступа к надлежащей материнской помощи является серьезной проблемой, уровень материнской смертности достигает 15% по сравнению с 0–1,8% в промышленно развитых странах1. 10-летний обзор материнской смертности в клинической больнице государственного университета Эбони показал, что на ПЭ и эклампсию приходится 6,1% материнской смертности.4 Преэклампсия поражает многие системы органов и может привести к тяжелым осложнениям у матери и плода.5-10 Материнская и перинатальная заболеваемость и смертность в результате ТЭЛА обусловлены ее осложнениями.6-8 Осложнения у матери включают эклампсию, нарушение мозгового кровообращения, отслойку плаценты, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, гемолиз, повышение активности печеночных ферментов, синдром низкого уровня тромбоцитов (HELLP), кровоизлияние или разрыв печени, отек легких, респираторный дистресс-синдром взрослых, острую почечную недостаточность и смерть. Перинатальные последствия включают мертворождение, преждевременные роды, задержку роста плода (ЗРП) и неонатальную смерть.5-10 Единственным излечивающим методом лечения ПЭ является рождение плаценты.9-13 Задача ухода за женщинами с ПЭ состоит в том, чтобы выявить женщин с повышенным риском осложнений, чтобы можно было предложить соответствующие и своевременные роды.14 Большинство симптомов, связанных с ТЭЛА, являются общими и неспецифическими, что может привести к плохой предсказуемости неблагоприятных исходов.15 Более того, возможности прогнозирования неблагоприятных материнских и перинатальных исходов остаются низкими.15 Выявление пациентов с риском неблагоприятных исходов, связанных с ПЭ, может снизить или предотвратить материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность, связанные с этим заболеванием.16 Было показано, что доступные в настоящее время биохимические факторы, такие как протеинурия и мочевая кислота, являются плохими предикторами неблагоприятных исходов беременности у женщин с преэклампсией.16-20 Это говорит о том, что клинический диагностический тест, способный предсказать риск для матери и плода, может быть полезен. Среди биохимических маркеров внимание в последнее время сосредоточено на факторах ангиогенеза, таких как PlGF. Плацентарный фактор роста представляет собой ангиогенный фактор роста, связанный с фактором роста эндотелия сосудов, который продуцируется исключительно трофобластом.18 Растущее количество данных свидетельствует о том, что в патофизиологию ПЭ вовлечен дисбаланс ангиогенных/антиангиогенных факторов.18 Исследования патогенеза ПЭ подтверждают гипотезу о патогенетической модели дефектной плацентации, возникающей в результате снижения концентрации ангиогенных факторов роста (18). свободный PlGF) и повышенные концентрации антиангиогенных факторов, таких как растворимая Fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1)16-24. Большинство исследований тестирования PlGF были сосредоточены либо на прогнозировании ПЭ, либо на подтверждении диагноза при подозрении на ПЭ. Несмотря на то, что этот биомаркер обладает отличной прогностической ценностью для ТЭЛА, основная проблема заключается в том, что не существует четкого вмешательства, которое могло бы предотвратить последующее развитие заболевания. Некоторые профилактические меры, такие как добавки с витамином С и витамином Е, аспирином или кальцием, не всегда предотвращают последующее развитие ТЭЛА [19]. от более интенсивного наблюдения. В настоящее время исследования сосредоточены на оценке роли ангиогенных и антиангиогенных факторов плазмы в прогнозировании исхода у пациентов с ТЭЛА. Исследования показали положительную корреляцию между низким уровнем PlGF в сыворотке матери и неблагоприятными исходами для матери и плода.21 Эти результаты привели к предположению, что PlGF может быть полезен как для прогнозирования ТЭЛА, так и для прогнозирования возникновения связанных с ним неблагоприятных исходов.

Принимая во внимание вклад ПЭ в материнскую заболеваемость и смертность в Абакалики и низкую прогностическую точность доступных биохимических маркеров неблагоприятных исходов беременности, а также поиск лучшего прогностического фактора неблагоприятных исходов у женщин с преэклампсией, исследование PlGF как предиктора исходов у женщин с преэклампсией в Абакалики имеет важное значение.

1.1 ОБОСНОВАНИЕ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ Преэклампсия остается одной из ведущих причин материнской заболеваемости и смертности во всем мире.22 Материнская смертность в результате ТЭЛА связана с осложнениями, связанными с этим заболеванием.20-25 Клинический прогноз осложнений заболевания может способствовать своевременному началу лечения для предотвращения заболеваемости и смертности матери и ребенка. Исследования современных прогностических биомаркеров (протеинурия или мочевая кислота) неблагоприятных исходов у женщин с преэклампсией показали плохие прогностические результаты.24 Следовательно, существует потребность в идентификации высокоспецифичных и чувствительных биомаркеров, которые позволили бы на раннем этапе выявить пациенток из группы риска и прогнозировать неблагоприятные исходы для женщин, у которых развилось это состояние, и, таким образом, помочь в обеспечении надлежащего дородового ухода. Плацентарный фактор роста представляется многообещающим инструментом в этом отношении. Поиск литературы показал, что это исследование не проводилось в Абакалики. Таким образом, результаты этого исследования помогут сделать рекомендации, основанные на фактических данных, о роли материнского уровня PlGF в сыворотке крови при лечении женщин с преэклампсией в Абакалики.

3.0 ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ И ВОПРОС ИССЛЕДОВАНИЯ 3.1 ЦЕЛЬ Целью исследования является проверка прогностической точности материнской концентрации свободного PlGF для неблагоприятных исходов беременности у пациенток с преэклампсией на основе одного анализа во время поступления.

3.2 КОНКРЕТНЫЕ ЗАДАЧИ Сравнить средний уровень PlGF в сыворотке у женщин с преэклампсией и без неблагоприятных исходов беременности.

Оценить взаимосвязь между уровнем PlGF и неблагоприятными материнскими исходами.

Определить связь между уровнем PlGF в сыворотке крови и неблагоприятными перинатальными исходами.

Оценить пороговое значение PlGF, связанное с неблагоприятными исходами беременности.

Определить чувствительность и специфичность порогового значения PlGF, ассоциированного с неблагоприятными исходами беременности.

3.3 ВОПРОС ИССЛЕДОВАНИЯ Является ли уровень PlGF у матери предиктором неблагоприятных исходов беременности у женщин с преэклампсией в Федеральной клинической больнице и больнице Saint Patrick Mile 4 в Абакалики? 3.4 НУЛЕВАЯ ГИПОТЕЗА Не существует связи между концентрацией PlGF в материнской сыворотке и неблагоприятными исходами беременности у женщин с преэклампсией. 3.5 АЛЬТЕРНАТИВНАЯ ГИПОТЕЗА Существует связь между уровнем PlGF в материнской сыворотке и неблагоприятными исходами беременности у женщин с преэклампсией.

4.0 МЕТОДОЛОГИЯ 4.1 ОБЛАСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Это исследование будет проводиться в дородовом отделении, родильном отделении, послеродовом отделении и отделении интенсивной терапии новорожденных Федеральной клинической больницы, Абакалики, штат Эбони.

Федеральная учебная больница, Абакалики, является федеральным третичным медицинским учреждением, расположенным в столице штата. Это продукт слияния бывшего Федерального медицинского центра Абакалики и тогдашней клинической больницы государственного университета Эбоньи федеральным правительством Нигерии в 2011 году. Отделение акушерства и гинекологии больницы поддерживает гинекологическую неотложную помощь, женскую консультацию, дородовое отделение, родильное отделение, театральный комплекс и послеродовое отделение как для зарегистрированных, так и для незарегистрированных пациентов. Ими управляют консультанты и врачи-резиденты с обученными медсестрами и акушерками. В отделе работают 25 консультантов, работающих в 5 подразделениях, в среднем по 5 консультантов в каждом подразделении. В отделениях работают женские консультации и гинекологические консультации каждый рабочий день недели. В 2017 году было принято три тысячи двести родов и зарегистрировано 204 случая преэклампсии. Коэффициент материнской смертности в 10-летнем обзоре материнской смертности в больнице составил 1 359 на 100 000 живорождений4. Штат Эбони - один из пяти штатов юго-восточной геополитической зоны Нигерии, созданный в 1996 году из старого подразделения Абакалики штата Энугу и старого подразделения Афикпо бывшего штата Абиа. Он состоит из 13 районов местного самоуправления с населением около 4,3 миллиона человек и площадью около 5 932 кв. км33. Штат граничит на севере со штатом Бенуэ, на востоке с рекой Кросс-Сейт; юг штатом Абиа и запад штатом Энугу.

4.2 МЕТОД ОТБОРА ПРОБ Для исследования будет использоваться метод тотального отбора проб. Все женщины с диагнозом преэклампсия при поступлении, которые соответствуют критериям включения и дали информированное согласие, будут включены в исследование. За участниками исследования будут наблюдать до выписки из больницы после родов.

4.3 ДИАГНОСТИКА ПРЕЭКЛАМПИИ Измерение артериального давления: Артериальное давление на плече будет измеряться исследователем или научным сотрудником с помощью ртутного сфигмоманометра (ELKO B.P APPARATUS) после того, как участник исследования отдохнет в течение 5 минут. Все участники сидят на стуле в вертикальном положении со спинкой. Манжета будет помещена вокруг недоминантного плеча, которое будет поддерживаться на уровне сердца; с пузырем манжеты по средней линии над плечевой артерией пульсация. Систолическое и диастолическое кровяное давление будут определяться Короковым I и V соответственно.

Преэклампсия будет определяться как артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт. ст. при ≥ 2 записях, сделанных с интервалом ≥ 4 часов после 20 недель беременности, или однократное измерение систолического артериального давления 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление 110 мм рт. ст. с протеинурией (≥ 2+ по тест-полоске).

4.4 ОЦЕНКА ОБЪЕМА ВЫБОРКИ Расчет размера выборки был основан на формуле N=Z^2 x SD^2/d^2 Z1-α = стандартная нормальная вариация при 5% ошибки 1 типа (P<0,05) составляет 1,96 SD = стандартное отклонение переменной, основанной на предыдущих исследованиях (стандартное отклонение значения PlGF, для которого прогнозировались неблагоприятные исходы беременности у женщин с преэклампсией, составляло 0,56. Примечание: 0,56 было получено путем получения среднего стандартного отклонения PlGF для развития неблагоприятных исходов беременности из двух предыдущих исследований).25,26 d = абсолютная ошибка или точность (установлена ​​на уровне 10%). приблизительно 12. Таким образом, размер выборки составляет 140 человек.

4.5 СБОР И ТРАНСПОРТИРОВКА ОБРАЗЦОВ При поступлении у женщин, давших согласие на исследование, будут взяты образцы мочи и крови. Анализ мочи у постели больного для определения степени протеинурии будет проводиться исследователем или его помощниками с использованием реагентных полосок True-Screen Combi 11 (Lifesane Biotech, США). Образец крови будет взят и перенесен в универсальную бутылку для образцов, а образец доставлен в лабораторию больницы для анализа.

4.6 ОБРАБОТКА, ХРАНЕНИЕ И АНАЛИЗ ОБРАЗЦОВ В лаборатории обработку образца проводят три медицинских лаборанта и исследователь. Анализ будет проведен, как только будет готово 40 образцов. Уровни свободного PlGF оценивали методом ELISA с использованием набора ELISA для человеческого PlGF (Roche Diagnostics, Германия). Результат теста будет сообщен в пг/мл.

4.7 КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА Три научных сотрудника медицинской лаборатории будут участвовать в анализе проб с помощью исследователя под наблюдением патологоанатома. Три лабораторных ученых будут заниматься анализом проб, в то время как патологоанатом-химик время от времени будет тестировать случайные образцы, чтобы убедиться, что результаты соответствуют результатам анализов проб из трех других.

4.8 АССИСТЕНТЫ-ИССЛЕДОВАТЕЛИ В состав ассистентов-исследователей входят 2 резидента и 5 дежурных из каждой команды, и каждому из них отведена определенная роль в период исследования. Для ассистентов будет проведено три учебных занятия, во время которых будут объяснены детали исследования с ролью каждого ассистента. При необходимости в ходе обучения могут быть проведены курсы переподготовки. Чат WhatsApp будет создан для удобного общения.

4.9 МЕТОД СБОРА ДАННЫХ Данные будут собираться с использованием формы, состоящей из четырех частей, которые включают социально-демографические характеристики участников исследования, артериальное давление, результаты анализа мочи, неблагоприятные материнские и перинатальные исходы и уровень PlGF. После доставки для всех участников будут заполнены проформы данных перед вводом информации в базу данных.

4.10 СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Анализ данных будет проводиться с использованием программы SPSS версии 22.0 для Windows (IBM Corp. Amork, Нью-Йорк, США). Категориальные переменные будут представлены как частоты и проценты, а непрерывные переменные будут представлены как среднее ± стандартное отклонение. Средние значения PlGF у женщин с неблагоприятными исходами и без них будут сравниваться с использованием t-критерия Стьюдента. Для определения наилучшего порогового значения PlGF (обозначенного как X) для прогнозирования неблагоприятных исходов следует использовать анализ кривой рабочих характеристик приемника (ROC) и вычислять площади под кривой (AUC). Логистическая регрессия будет использоваться для определения связи между пороговым значением PlGF и каждым из составных материнских и перинатальных неблагоприятных исходов. Многофакторная логистическая регрессия будет построена для учета потенциально смешанных факторов, выбранных на основе клинической информации (возраст матери, гестационный возраст на момент обращения, паритет и способ родоразрешения). Чувствительность и специфичность будут определяться для точки отсечения, указанной выше. Значение p <0,05 будет считаться статистически значимым.

4.11.0 ЭТИЧЕСКОЕ СООБРАЖЕНИЕ 4.11.1 ЭТИЧЕСКОЕ ОДОБРЕНИЕ Этическое одобрение исследования было запрошено и получено от Комитета по этике исследований больницы под номером одобрения FETHA/REC/VOL2/2018/041. Информированное согласие будет получено от каждого участника исследования.

4.12 ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ Источник финансирования данного исследования отсутствует. Исследователи несут расходы на исследование.

4.13 СИЛЬНОСТЬ И ОГРАНИЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Сильная сторона исследования заключается в том, что анализируется один биомейкер, PlGF, и тест проводится один раз, что снижает затраты. Ограничением этого исследования является то, что долгосрочное наблюдение за участниками не будет проводиться, и не будут оцениваться неблагоприятные исходы, которые возникнут после выписки из больницы. Кроме того, надежные результаты получаются, когда процедура анализа выполняется с полным соблюдением надлежащей лабораторной практики, и это будет обеспечиваться контролем качества, который будет осуществляться в ходе исследования.