Placental vækstfaktor som en forudsigelse af ugunstige graviditetsresultater hos præeklamtiske kvinder

INTRODUKTION På trods af fremskridt inden for pleje er præeklampsi fortsat en førende årsag til mødre- og perinatal morbiditet og dødelighed på verdensplan, og dens syndromiske karakter gør diagnose og behandling vanskelig.1 Præeklampsi (PE) er et graviditetsspecifikt syndrom, defineret ved nyopstået hypertension og proteinuri efter 20 ugers svangerskab.2 Det komplicerer 2-8 % af graviditeterne og tegner sig for mere end 50.000 mødredødsfald årligt.2,3 I udviklingslande, hvor mangel på adgang til passende mødrepleje er et stort problem, er dødsraten for mødre så høje som 15 % sammenlignet med 0 % til 1,8 % i industrialiserede lande.1 En 10-årig gennemgang af mødredødelighed på Ebonyi State University Teaching Hospital viste, at PE og eclampsia tegnede sig for 6,1 % af mødredøden.4 Præeklampsi påvirker flere organsystemer og kan føre til alvorlige moder- og fosterkomplikationer.5-10 Maternel og perinatal morbiditet og dødelighed som følge af PE skyldes dets komplikationer.6-8 Maternelle komplikationer omfatter eclampsia, cerebrovaskulær ulykke, placentaabruption, dissemineret intravaskulær koagulation, hæmolyse, forhøjede leverenzymer, lavt blodplade-syndrom (HELLP), leverblødning eller -ruptur, lungeødem, respiratory distress-syndrom hos voksne, akut nyresvigt og død. Perinatale konsekvenser omfatter dødfødsel, for tidlig fødsel, føtal vækstbegrænsning (FGR) og neonatal død.5-10 Den eneste helbredende behandling for PE er levering af placenta.9-13 Udfordringen i pleje af kvinder med PE er at identificere dem, der har øget risiko for komplikationer, så passende og rettidig levering kan tilbydes.14 De fleste af symptomerne forbundet med PE er almindelige og uspecifikke, hvilket kan føre til dårlig forudsigelighed af uønskede resultater.15 Ydermere er kapaciteten til at forudsige uønskede maternelle og perinatale udfald stadig ringe.15 Anerkendelse af de patienter med risiko for uønskede udfald relateret til PE kan reducere eller afværge maternel og perinatal morbiditet og dødelighed forbundet med tilstanden.16 Aktuelt tilgængelige biokemiske producenter såsom proteinuri og urinsyre har vist sig at være dårlige forudsigere for ugunstige graviditetsudfald hos præeklamtiske kvinder.16-20 Dette tyder på, at en klinisk diagnostisk test, der kan forudsige moder- og fosterrisiko, kunne være nyttig. Blandt biokemiske markører har opmærksomheden for nylig fokuseret på angiogene faktorer, såsom PlGF. Placental vækstfaktor er en angiogen vækstfaktor relateret til vaskulær endotelvækstfaktor, som udelukkende produceres af trofoblasten.18 En voksende mængde af beviser tyder på, at en ubalance af angiogene/anti-angiogene faktorer er involveret i patofysiologien af ​​PE.18 Undersøgelser af patogenesen af ​​PE understøtter hypotesen om en patogenetisk model for defekt placentation som følge af reducerede koncentrationer af angiogene vækstfaktorer ( fri PlGF) og øgede koncentrationer af anti-angiogene faktorer såsom opløselig Fms-lignende tyrosinkinase-1 (sFlt-1).16-24 De fleste undersøgelser af PlGF-testning har fokuseret på enten forudsigelse af PE eller bekræftelse af diagnosen, når der er mistanke om PE. Selvom denne biomarkør har fremragende prædiktiv værdi for PE, er et stort problem, at der ikke er nogen klar intervention, der kan forhindre den efterfølgende udvikling af sygdommen. Adskillige forebyggende foranstaltninger såsom tilskud med vitamin C og vitamin E, aspirin eller calcium forhindrer ikke konsekvent efterfølgende udvikling af PE.19 Værdien forbliver således enten en "forskningsprocedure" eller en metode til risikovurdering for at identificere patienter, der kan have gavn af det. fra mere intensiv overvågning. I øjeblikket er undersøgelser fokuseret på at evaluere rollen af ​​plasma angiogene og anti-angiogene faktorer i at forudsige resultatet af patienter med PE. Undersøgelser har vist en positiv sammenhæng mellem lave niveauer af PlGF i serum hos moderen og ugunstige udfald hos moderen og fosteret.21 Disse resultater har ført til spekulationer om, at PlGF kan være nyttig i både forudsigelse af PE og prognose med hensyn til forekomsten af ​​relaterede uønskede resultater.

I betragtning af PE's bidrag til mødres sygelighed og dødelighed i Abakaliki og dårlig prædiktiv nøjagtighed af tilgængelige biokemiske markører på uønskede graviditetsresultater og søgningen efter bedre forudsigende maker af uønskede resultater blandt præeklamtiske kvinder, en undersøgelse af PlGF som en forudsigelse af resultater blandt præeklamptiske kvinder i Abakaliki er vigtigt.

1.1 BEGRUNDELSE FOR UNDERSØGELSEN Præeklampsi er forblevet blandt de førende årsager til mødres sygelighed og dødelighed på verdensplan.22 Mødredødsfald som følge af PE skyldes komplikationer forbundet med tilstanden.20-25 Klinisk forudsigelse af sygdomskomplikationer kan lette påbegyndelse af rettidig behandling for at forhindre morbiditet og dødelighed hos mor og baby. Undersøgelserne af nuværende prædiktive biomarkører (proteinuri eller urinsyre) af uønskede resultater blandt præeklamtiske kvinder har vist dårlige prædiktive resultater.24 Derfor er der behov for identifikation af meget specifikke og følsomme biomarkører, der vil muliggøre tidlig identifikation af patienter i risikozonen og for forudsigelse af uønskede resultater for kvinder, der udviklede tilstanden, og dermed hjælpe med at yde ordentlig prænatal pleje. Placental vækstfaktor ser ud til at være et lovende værktøj i denne henseende. Litteratursøgning viste, at denne undersøgelse ikke er blevet udført i Abakaliki. Derfor vil resultatet af denne undersøgelse bidrage til at fremsætte evidensbaserede anbefalinger om rollen af ​​moderens serumniveau af PlGF i behandlingen af ​​præeklamtiske kvinder i Abakaliki.

3.0 FORMÅL OG MÅL OG FORSKNINGSSPØRGSMÅL 3.1 FORMÅL Formålet med undersøgelsen er at teste den prædiktive nøjagtighed af maternal fri PlGF-koncentration for uønskede graviditetsudfald hos patienter med præeklampsi baseret på et enkelt assay på indlæggelsestidspunktet.

3.2 SPECIFIKKE MÅL At sammenligne det gennemsnitlige serumniveau af PlGF blandt præeklamtiske kvinder med og uden uønskede graviditetsresultater.

At evaluere forholdet mellem niveauet af PlGF og ugunstige moderresultater.

For at bestemme sammenhængen mellem serum-PlGF-niveau og ugunstige perinatale resultater.

At estimere afskæringsværdien af ​​PlGF forbundet med uønskede graviditetsresultater.

At bestemme sensitiviteten og specificiteten af ​​afskæringsværdien af ​​PlGF forbundet med uønskede graviditetsresultater.

3.3 FORSKNINGSSPØRGSMÅL Er moderens PlGF-niveau forudsigende for ugunstige graviditetsudfald hos præeklamptiske kvinder på Federal Teaching Hospital og Saint Patrick Mile 4 Hospital Abakaliki? 3.4 NULHYPOTESE Der er ingen sammenhæng mellem maternal serum-PlGF-koncentration og uønskede graviditetsresultater hos præeklamptiske kvinder.

4.0 METODOLOGI 4.1 UNDERSØGELSESOMRÅDE Denne undersøgelse vil blive udført på svangreafdelingen, fødselsafdelingen, postnatalafdelingen og afdelingen for neonatal intensivafdeling på Federal Teaching Hospital, Abakaliki, Ebonyi State.

Federal Teaching Hospital, Abakaliki er en føderal tertiær sundhedsinstitution beliggende i statens hovedstad. Det er et produkt af en fusion af det tidligere føderale medicinske center, Abakaliki og det daværende Ebonyi State University Teaching Hospital af Nigerias føderale regering i 2011. Afdelingen for Obstetrik og Gynækologi på hospitalet opretholder gynækologisk akutmodtagelse, svangreklinik, svangreafdeling, fødselsafdeling, teaterkompleks og fødselsafdeling for både bookede og ubookede patienter. Disse administreres af konsulenter og fastboende læger med uddannede sygeplejersker og jordemødre. Der er 25 konsulenter, der bemander 5 enheder i afdelingen med et gennemsnit på 5 konsulenter pr. Enhederne driver svangerskabs- og gynækologiske klinikker på hver af ugens arbejdsdage. I 2017 blev der taget tre tusinde og to hundrede fødsler, og der var 204 tilfælde af præeklampsi. Mødredødeligheden i en 10-årig gennemgang af mødredødsfald på hospitalet var 1.359 pr. 100.000 levendefødte.4 Ebonyi State er en af ​​de fem stater i den sydøstlige geopolitiske zone i Nigeria, der blev oprettet i 1996 fra den gamle Abakaliki-afdeling i Enugu-staten og den gamle Afikpo-afdeling i den tidligere Abia-stat. Det har 13 lokale regeringsområder med en anslået befolkning på omkring 4,3 millioner, med en landmasse på cirka 5.932 kvadratkilometer.33 Staten grænser i nord af Benue State, øst af Cross-floden Sate; syd ved Abia-staten og vest ved Enugu-staten.

4.2 PRØVEUDTAGNINGSMETODE Den samlede prøveudtagningsmetode vil blive brugt til undersøgelsen. Alle kvinder diagnosticeret med præeklampsi ved indlæggelse, som opfylder inklusionskriterierne og giver informeret samtykke, vil blive rekrutteret til undersøgelsen. Studiedeltagerne vil blive fulgt op indtil hospitalsudskrivning efter fødslen.

4.3 DIAGNOSE AF PREECLAMPSIA Måling af blodtryk: Overarmsblodtryk vil blive målt af forskeren eller forskningsassistenten ved hjælp af Mercury Sphygmomanometer (ELKO B.P APPARATUS), efter at forsøgsdeltageren har hvilet i 5 minutter. Alle deltagere vil sidde på en stol i oprejst stilling med rygstøtte. En manchet vil blive placeret rundt om den ikke-dominante overarm, som vil blive understøttet i niveau med hjertet; med manchettens blære i midterlinjen over arterie brachialis pulsation. Det systoliske og diastoliske blodtryk bestemmes af henholdsvis Korokoff I og V.

Præeklampsi vil blive defineret som hypertension (systolisk blodtryk ≥ 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 90 mmHg på ≥ 2 optagelser taget med ≥ 4 timers mellemrum efter 20 ugers graviditet eller en enkelt måling af systolisk blodtryk på 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk på 110 mmHg med proteinuri (≥ 2+ ved målepind).

4.4 ESTIMATION AF PRØVESTØRRELSE Prøvestørrelsesberegningen var baseret på formlen N=Z^2 x SD^2/d^2 Z1-α = Standard normalvariation ved 5 % type 1 fejl (P<0,05) er 1,96 SD = Standardafvigelse af variabel baseret på tidligere undersøgelser (SD af PlGF-værdien, som præeklamtiske kvinder blev forudsagt til at udvikle uønskede graviditetsresultater, var 0,56. Bemærk: 0,56 blev udledt ved at få den gennemsnitlige SD af PlGF for udvikling af uønskede graviditetsresultater fra to tidligere studier). cirka 12. Derfor er stikprøvestørrelsen 140.

4.5 PRØVETAGNING OG TRANSPORT Ved indlæggelsen vil kvinder, der giver samtykke til undersøgelsen, få taget deres urin- og blodprøver. Sengesidens urinanalyse for at kende graden af ​​proteinuri vil blive udført af forskeren eller forskningsassistenter ved hjælp af True-Screen Combi 11 reagensstrimler (Lifesane Biotech, USA). Blodprøven tages og overføres til en universal prøveflaske, og prøven tages til hospitalslaboratoriet til analyse.

4.6 PRØVEBEHANDLING, OPBEVARING OG ANALYSE I laboratoriet vil behandlingen af ​​prøven blive udført af tre medicinske laboratorieforskere og forskeren. Assay vil blive udført, så snart 40 prøver er klar. Estimering af frie PlGF-niveauer vil blive udført ved hjælp af ELISA-teknik ved hjælp af Human PlGF ELISA-kittet (Roche Diagnostics, Tyskland). Resultatet af testen vil blive rapporteret i pg/ml.

4.7 KVALITETSKONTROL Tre medicinske laboratorieforskere vil blive involveret i prøveanalysen ved hjælp af forskeren under supervision af en kemisk patolog. Tre laboratorieforskere vil være dedikeret til prøveanalyse, mens den kemiske patolog lejlighedsvis vil teste tilfældige prøver for at sikre, at resultaterne stemmer overens med resultaterne af testprøverne fra de tre andre.

4.8 FORSKNINGSASSISTENTER Forskningsassistenter omfatter de 2 beboere og 5 husbetjente fra hvert hold og hver tildelt en specifik rolle at spille i studieperioden. Der vil være tre træningssessioner for assistenterne, hvorunder detaljerne i undersøgelsen med hver assistents rolle vil blive forklaret. Omskolingssessioner kan foretages i løbet af studiet, hvis det skønnes nødvendigt. Whatsapp chatgruppe vil blive oprettet for nem kommunikation.

4.9 DATAINDSAMLINGSMETODE Dataene vil blive indsamlet ved hjælp af en proforma, der har fire dele, som inkluderer de sociodemografiske karakteristika for undersøgelsesdeltagerne, blodtryk, urinanalyseresultat, ugunstige maternelle og perinatale resultater og PlGF-niveau. Efter levering vil dataproformablade blive udfyldt for alle deltagere, inden oplysningerne indtastes i en database.

4.10 STATISTISK ANALYSE Dataanalysen udføres ved hjælp af SPSS version 22.0-programmet til Windows (IBM Corp. Amork, New York, U.S.A). Kategoriske variable vil blive præsenteret som frekvenser og procenter, mens kontinuerte variable vil blive præsenteret som middel ± standardafvigelse. De gennemsnitlige PlGF-værdier for kvinder med og uden uønskede resultater vil blive sammenlignet ved hjælp af Students t-test. For at bestemme den bedste afskæringsværdi for PlGF (betegnet som X) til forudsigelse af uønskede udfald, anvendes kurveanalysen for modtagerdriftskarakteristik (ROC), og arealer under kurven (AUC) beregnes. Logistisk regression ville blive brugt til at bestemme sammenhængen mellem afskæringsværdien af ​​PlGF og hver af de sammensatte maternelle og perinatale uønskede udfald. Multivariabel logistisk regression ville blive konstrueret for at tage højde for potentielt forvirrende faktorer udvalgt baseret på klinisk information (moderens alder, gestationsalder ved præsentation, paritet og leveringsmåde). Sensitiviteten og specificiteten ville blive bestemt for skæringspunktet citeret ovenfor. En p-værdi <0,05 ville blive betragtet som statistisk signifikant.

4.11.0 ETISK OVERVEJELSE 4.11.1 ETISK GODKENDELSE Etisk godkendelse til undersøgelsen er søgt og indhentet hos hospitalets forskningsetiske komité med godkendelsesnummer FETHA/REC/VOL2/2018/041. Informeret samtykke vil blive indhentet fra hver undersøgelsesdeltager.

4.12 FINANSIERINGSKILDE Der er ingen finansieringskilde til denne undersøgelse. Forskerne skal afholde omkostningerne ved undersøgelsen.

4.13 STYRKE OG BEGRÆNSNING AF UNDERSØGELSEN Styrken ved undersøgelsen er, at en enkelt bioproducent, PlGF, ville blive analyseret, og testen ville blive udført én gang, hvilket er omkostningsbesparende. Begrænsningen af ​​denne undersøgelse er, at langtidsopfølgning af deltagere ikke vil blive udført, og uønskede resultater, der vil opstå efter hospitalsudskrivning, vil ikke blive vurderet. Derudover opnås pålidelige resultater, når assayproceduren udføres med fuldstændig overholdelse af god laboratoriepraksis, og dette vil blive sikret ved kvalitetskontrol, der vil blive iværksat i løbet af undersøgelsen.